用于外周神经损伤的仿生支架制造技术

本文公开了用于神经组织生长的仿生支架，其具有设置在护套内的多个微通道。每个微通道包括由生物相容性且可生物降解材料形成的多孔壁。生物相容性且可生物降解材料可以是聚(乙二醇)二丙烯酸酯、甲基丙烯酸化明胶、甲基丙烯酸化胶原或聚己内酯，及其组合。仿生支架具有高度开放容积百分比，能够实现卓越的(线性和高保真)神经组织生长，同时最大限度地减少体内植入部位附近的炎症。少体内植入部位附近的炎症。少体内植入部位附近的炎症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于外周神经损伤的仿生支架
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年4月11日提交的美国临时专利申请62/832,681的权益，其全部内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及包含多孔微通道以促进神经组织生长的仿生支架以及制造此类支架的方法。

技术介绍

[0004]虽然外周神经系统(PNS)的再生能力比中枢神经系统(CNS)强，但如果受伤的轴突错位或与受神经支配的组织失去接触，则损伤后的功能再生在很大程度上是不完整的。由此导致主要功能缺陷，包括目标组织的神经再支配不足和疼痛的神经瘤形成。
[0005]影响PNS再生的因素包括损伤本身的性质和程度、去神经支配的时间、受损神经纤维的类型和直径，以及年龄。近端神经损伤或神经间隙较大的完全横断通常预后较差，并且具有最小临床意义的运动和感觉恢复。已确定导致恢复不理想的几个原因，包括：1)轴突再生率不足；2)因轴突伸长对其他宽容环境的妥协；3)目标组织或到达目标组织的路径发生变化；4)过度和慢性神经炎症；以及5)施万细胞(Schwann cell)萎缩和功能障碍。
[0006]目前，对于外周神经接口(PNI)外科手术修复的临床实践标准涉及自体神经移植物的放置，在外周神经接口中外周神经存在较大间隙。自体移植物的缺点包括：1)供体部位发病率高；2)供体移植物供应受限；以及3)增加外科手术时间和复杂性。
[0007]支持外周神经修复的支架的实验开发产生了商用神经导引管，但这些单通道神经导引管仅提供单个大直径管，导致再生轴突与其适当目标错位。在植入到横切的大鼠坐骨神经模型后，这种开管单通道神经导引支架会导致许多轴突在进入支架仅200μm之后，到达另一个远端之前，不合需要地沿近端失去线性取向。因此，轴突的密度降低，并且在到达远端的那些轴突中，一些轴突甚至在进入远端神经时仍会失去取向。这种对轴突的误导会导致神经瘤引起的疼痛。
[0008]近来，包括开发充满施万细胞的导管在内的细胞方法已经取得了一些成功，因为施万细胞通过导引和支持轴突生长自然地支持轴突再生，但这些细胞还没有被转化用于人类外周神经损伤。
[0009]此外，没有有效的疗法来促进人类急性或慢性脊髓损伤(SCI)后的再生。各种实验方法促进SCI动物模型中的轴突再生，包括将细胞移植到损伤部位以支持轴突附着和伸长。移植细胞包括星形胶质细胞、施万细胞、骨髓基质细胞，或干细胞。然而，细胞植入物的一个缺点是缺乏三维(3D)组织，导致轴突生长方向随机；大多数轴突不会在损伤部位以外再生到宿主组织中，因此功能恢复即使存在也是极其保守的。
[0010]因此，仍然需要找到策略和技术，以提高神经组织(例如，轴突)可以再生的程度、速率、导引、靶向以及病变距离。

技术实现思路

[0011]本文公开了一种神经修复支架，其包括：具有近端和远端的护套，所述护套容置从所述近端到所述远端穿过所述护套的多个微通道，其中所述微通道被配置为允许神经组织生长；和位于所述近端的第一突出部(overhang)和位于所述远端的第二突出部，其中所述第一突出部和所述第二突出部被配置为用于缝合神经组织。
[0012]本文还公开了一种神经修复支架，其包括：具有近端和远端的护套，所述护套容置从所述近端到所述远端穿过所述护套的多个微通道，其中所述微通道被配置为允许神经组织生长，并且其中微通道壁中的至少一个包括结合到所述微通道壁中的生物功能剂。
[0013]本文还公开了一种神经修复支架，其包括：具有近端和远端的护套，所述护套容置从所述近端到所述远端穿过所述护套的多个微通道，其中所述微通道被配置为允许神经组织生长；位于所述近端的第一突出部和位于所述远端的第二突出部，其中所述第一突出部和所述第二突出部被配置为用于缝合神经组织；其中所述支架还包括生物功能剂；其中所述微通道中的每一个具有约200μm至约350μm的开口直径；并且其中所述支架由约15％至约25％的聚(乙二醇)二丙烯酸酯和约1
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7％的甲基丙烯酸化明胶制备。
[0014]本文还公开了恢复神经功能的方法，包括将本文公开的神经修复支架植入有需要的受试者的神经损伤部位，从而使整个损伤部位的神经功能得以恢复。
附图说明
[0015]图1描绘了本文公开的以紧密堆积的六边形通道为特征的支架的立体图。
[0016]图2描绘了本文公开的以紧密堆积的六边形通道为特征的支架的横截面图。
[0017]图3描绘了本文公开的以紧密堆积的六边形通道为特征的支架的侧视图。
[0018]图4描绘了本文公开的以圆形通道为特征的支架的替代实施方式的立体图。
[0019]图5描绘了本文公开的以圆形通道为特征的支架的替代实施方式的横截面图。
[0020]图6描绘了本文公开的以圆形通道为特征的支架的替代实施方式的侧视图。
[0021]图7描绘了显示仿生支架中紧密堆积的六边形微通道的横截面图像。
[0022]图8描绘了固定缝合线的支架。
[0023]图9A
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图9B描绘了植入到1cm横断的大鼠坐骨神经中4周后的本文公开的支架。图9A描绘了在没有植入支架的对照动物中错位并且很少到达受伤神经远端的再生轴突。图9B描绘了由所公开的多通道支架导引以到达受伤神经的远端的再生轴突。
[0024]图10描绘了使用所公开的多通道支架改善的动物脊髓运动神经元与外周肌肉的连通性。
[0025]图11描绘了植入所公开的多通道支架的动物体内神经元功能的改善，这通过肌肉重量相对于开管植入物的显著增加来证明。
[0026]图12描绘了大鼠标本中完整的坐骨神经和腓肠神经。
[0027]图13描绘了跨坐骨神经间隙安装的本文提供的多通道支架。
具体实施方式
[0028]在天然的外周神经中，轴突以束状束在一起。外周神经的间隙损伤会破坏这种结构。在外周神经(诸如，正中神经)受伤的情况下，如果存在无法通过直接缝合两个神经残端
来闭合的间隙，则需要桥接。所公开的多通道仿生支架既可以桥接神经损伤，又可以为轴突穿过损伤部位的生长提供导引。所公开支架中的微通道组织轴突并保持再生的保真度。因此，支架使它们在空间中保持相同的坐标，并导引它们沿着相同的路径到达损伤部位的另一端。
[0029]在一些实施方式中，所需长度的支架被3D打印，然后放置在损伤部位。接着，将近端和远端神经残端插入支架的突出部中，在那里它们与微通道支架对齐。然后，将神经外膜缝合到突出部或护套上，从而将支架固定到位。再生轴突从近端进入支架并被导引穿过损伤部位到达远端神经残端。在一些实施方式中，支架的通道填充有施万细胞，以进一步支持轴突再生。在一些实施方式中，神经营养因子(诸如，骨源性神经营养因子[BDNF]或神经生长因子[NGF])或药物递送颗粒可封装在支架壁内，以用于控释。
[0030]严重创伤后，神经系统不会自发再生，需要干预以恢复功能。需要开发能够制造和实施改善的且更有效的神经导引本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种神经修复支架，所述神经修复支架包括：具有近端和远端的护套，所述护套容置从所述近端到所述远端穿过所述护套的多个微通道，其中所述微通道被配置为允许神经组织生长；和位于所述近端的第一突出部和位于所述远端的第二突出部，其中所述第一突出部和所述第二突出部被配置为用于缝合神经组织。2.根据权利要求1所述的神经修复支架，其中所述微通道的形状为六边形、圆形、三角形、矩形、正方形、五边形、七边形、八边形、九边形、十边形、椭圆形，或梯形。3.根据权利要求1或2所述的神经修复支架，其中所述支架包括约7至约200个微通道。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的神经修复支架，其中所述支架的长度为约0.5cm至约15cm。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的神经修复支架，其中所述外径为约1.5mm至约10mm。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的神经修复支架，其中每个微通道的内径为约150μm至约250μm。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的神经修复支架，其中每个微通道的壁厚为约10μm至约60μm。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的神经修复支架，其中所述支架由可生物降解材料形成，所述可生物降解材料选自聚(乙二醇)二丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯化明胶、甲基丙烯酸酯化胶原、聚己内酯、和丙烯酸化聚己内酯或其任何组合。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的神经修复支架，其中所述支架由包括聚(乙二醇)二丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯化明胶的混合物形成。10.根据权利要求9所述的神经修复支架，其中所述支架由约25％的聚(乙二醇)二丙烯酸酯和约1
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7％的甲基丙烯酸化明胶制备。11.根据权利要求8所述的神经修复支架，其中所述支架由包括聚(乙二醇)二丙烯酸酯和甲基丙烯酸化胶原的混合物形成。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的神经修复支架，其中所述支架还包括生物功能剂。13.根据权利要求12所述的神经修复支架，其中所述生物功能剂包括纤连蛋白、胶原蛋白、层粘连蛋白、角蛋白、生长因子，或干细胞促进因子。14.根据权利要求1
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13中任一项所述的神经修复支架，其中所述支架包括大于或等于约70％的开放容积。15.根据权利要求1
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14中任一项所述的神经修复支架，其中所述支架是3D打印的。16.一种神经修复支架，包括：具有近端和远端的护套，所述护套容置从所述近端到所述远端穿过所述护套的多个微通道，其中所述微通道被配置为允许神经组织生长，并且其中所述微通道壁中的至少一个包括结合到所述微通道壁中的生物功能剂。17.根据权利要求16所述的神经修复支架，其中所述生物功能剂包括纤连蛋白、角蛋白、层粘连蛋白、胶原蛋白、生长因子，或干细胞促进因子。18.根据权利要求17所述的神经修复支架，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊萨克，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：