包含亲核物质和多官能改性的基于聚乙二醇的交联剂的反应性干粉状止血材料制造技术

描述了与在施加至出血部位期间和/或之后交联的粉状止血剂相关的组合物和方法。所述组合物可以包含：第一组分，所述第一组分包含用亲电子的反应性基团官能化的基于聚环氧烷的聚合物；和第二组分，所述第二组分包含蛋白质如白蛋白和任选的交联引发剂—其可以为碱或碱性盐如碳酸氢钠。在某些应用中，当所述组合物以干粉形式被施加至出血创伤时，随后所述组合物的所述第一组分和所述第二组分交联以形成水凝胶，所述组合物可以用作止血剂。所述组合物可以用作止血剂。所述组合物可以用作止血剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含亲核物质和多官能改性的基于聚乙二醇的交联剂的反应性干粉状止血材料
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35 U.S.C.119(e)要求于2019年6月26日提交的美国临时申请序列号62/867118的权益，其公开内容通过引用整体并入本文。


[0003]概括地描述了与在施加至出血部位期间和/或之后交联的粉状止血剂相关的组合物和方法。

技术介绍

[0004]现有的粉状止血剂如可降解淀粉微球(degradable starch microsphere，DSM)或氧化再生纤维素(oxidized regenerative cellulose，ORC)以及可流动止血剂如液体凝血酶或纤维蛋白胶可能具有组织粘附性差的缺点，并且在用于某些出血/创伤部位时可能不足够有效。这可能是由于在粉状止血剂的情况下创伤部位处抵抗被冲走的吸收性缺乏、组织粘附性和/或粘聚性不足。此外，典型的常规止血剂不会形成强的水凝胶网络。这可能会导致在将产品施加至出血部位之后需要进行积极或长时间的手动压紧以将产品保持在原位，从而使得外科医生持续在同一区域中操作具有挑战性。因此，期望改善的止血组合物和方法。

技术实现思路

[0005]概括地描述了与在施加至出血部位期间和/或之后交联的粉状止血剂相关的组合物和方法。在某些情况下，本专利技术的主题涉及相关产品、特定问题的替代解决方案和/或一个或更多个体系和/或产品的多种不同用途。
[0006]在某些实施方案中，描述了干粉状交联性止血组合物，其中所述组合物包含第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：
[0007]G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G，
[0008]其中：
[0009]PEG为聚乙二醇；
[0010]各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)
b
—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中该基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—或—R—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—表示的低聚物双基团，其中c
为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，以及
[0011]各G为独立地选自以下中的离去基团：N
‑
氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基磺基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
‑
氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基(tresyl)；以及
[0012]第二组分，所述第二组分包含能够与第一组分交联的蛋白质；和引发第一组分与蛋白质的交联的交联引发剂，其中在暴露于水性液体时，引发交联以形成止血水凝胶。
[0013]在一些实施方案中，描述了用于控制出血的方法，所述方法包括向出血/创伤部位施加可交联干粉组合物，其中所述可交联干粉组合物包含：第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组成：
[0014]G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G，
[0015]其中：
[0016]PEG为聚乙二醇，
[0017]各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)
b
—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中该基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—或—R—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，
[0018]各G为独立地选自以下中的离去基团：N
‑
氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基磺基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
‑
氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基，以及
[0019]第二组分，所述第二组分包含能够与第一组分交联的蛋白质和引发第一组分与蛋白质的交联的交联引发剂；以及使干粉组合物在暴露于出血/创伤部位时交联成能够停止或减少出血/创伤部位处的出血的止血水凝胶。
[0020]根据一些实施方案，干粉状交联性止血组合物包含第一组分，所述第一组分包含选自以下中的双官能化聚合物组成：
[0021][0022]聚(乙二醇)二琥珀酰亚氨酰基琥珀酸酯，
[0023][0024]PEG二琥珀酰亚胺基戊酸酯，和
[0025][0026]PEG二琥珀酰亚胺基己酸酯；以及
[0027]第二组分，所述第二组分包含蛋白质，其中在暴露于水性液体时，引发第一组分和第二组分的交联以形成止血水凝胶。
[0028]根据某些实施方案，用于控制出血的方法包括向出血/创伤部位施加干粉组合物，其中所述干粉组合物包含第一组分，所述第一组分包含选自以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种干粉状交联性止血组合物，包含：第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G，其中：PEG为聚乙二醇，各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)
b
—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中所述基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—或—R—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，以及各G为独立地选自以下中的离去基团：N
‑
氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基磺基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
‑
氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及第二组分，所述第二组分包含：能够与所述第一组分交联的蛋白质，和引发所述第一组分与所述蛋白质的交联的交联引发剂；其中在暴露于水性液体时，引发交联以形成止血水凝胶。2.根据权利要求1所述的组合物，其中：各LM是相同的并且为由下式表示的双官能连接部分：式—C(O)—；式—(CH2)
b
—C(O)—，其中b为1至5的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—，其中c为2至10的整数以及其中基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—，其中d为2至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—或—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—表示的低聚物双基团，其中c为2至10的整数，d为2至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；以及各G是相同的并且为选自以下中的离去基团：N
‑
氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基磺基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
‑
氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述蛋白质选自：人血清白蛋白、重组人白蛋白和动物来源的白蛋白。4.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述交联引发剂包括碱和/或碱性缓冲剂。5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包括碳酸氢钠和/或不包含胺官能性的碱。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述第一组分包含以下形式的双官能化基于聚环氧烷的组分：聚(乙二醇)二琥珀酰亚氨酰基琥珀酸酯。7.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述第一组分包含以下形式的双官能化基于聚环氧烷的组分：PEG二琥珀酰亚胺基戊酸酯。8.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述第一组分包含以下形式的双官能化基于聚环氧烷的组分：PEG二琥珀酰亚胺基己酸酯。9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含至少第一干粉和第二干粉。10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种干粉混合物。11.根据权利要求9或10所述的组合物，其中所述组合物包含含有所述第一组分的第一干粉、含有所述蛋白质的第二干粉和含有所述交联引发剂的第三干粉。12.根据权利要求9或10所述的组合物，其中所述组合物包含含有所述第一组分的第一干粉和含有所述第二组分的第二干粉。13.根据权利要求9至12中任一项所述的组合物，其中所述干粉混合物以按质量计大于或等于15重量％且按质量计小于或等于40重量％的量包含所述第一干粉。14.根据权利要求9、11或13中任一项所述的组合物，其中所述干粉混合物以按质量计大于或等于20重量％且按质量计小于或等于60重量％的量包含所述第二干粉。15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述干粉包含活性剂。16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述活性剂为凝血酶和/或另外的生物制剂。17.根据权利要求15所述的组合物，其中所述活性剂为交联明胶或淀粉颗粒。18.根据权利要求15所述的组合物，其中所述活性剂为抗微生物剂。19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述止血水凝胶具有大于或等于
10mm Hg至小于或等于400mm Hg的破裂压力。20.根据权利要求11所述的组合物，所述第一组分为第一粉末的形式，以及所述第二组分为第二粉末混合物的形式。21.一种用于控制出血的方法，包括：向出血/创伤部位施加可交联干粉组合物；其中所述可交联干粉组合物包含：第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G，其中：PEG为聚乙二醇，各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)
b
—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中所述基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—、—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—或—R—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，各G为独立地选自以下中的离去基团：N
‑
氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基磺基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
‑
氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基，以及第二组分，所述第二组分包含：能够与所述第一组分交联的蛋白质，和引发所述第一组分与所述蛋白质的交联的交联引发剂；使所述干粉组合物在暴露于所述出血/创伤部位时交联成能够停止或减少所述出血/创伤部位处的出血的止血水凝胶。22.根据权利要求21所述的方法，其中：各LM是相同的并且为由下式表示的双官能连接部分：式—C(O)—；式—(CH2)
b
—C(O)—，其中b为1至5的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—，其中c为2至10的整数以及其中基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—，其中d为2至10的整数；或者由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—或—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—表示的低聚物双基团，其中c为2至10的整数，d为2至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物；以及各G是相同的并且为选自以下中的离去基团：N
‑
氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基磺基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
‑
氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述蛋白质选自：人血清白蛋白、重组人白蛋白和动物来源的白蛋白。24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中所述交联引发剂包括碱和/或碱性缓冲剂。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包括碳酸氢钠和/或不包含胺官能性的碱。26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述第一组分包含以下形式的双官能化基于聚环氧烷的组分：聚(乙二醇)二琥珀酰亚氨酰基琥珀酸酯。27.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述第一组分包含以下形式的双官能化基于聚环氧烷的组分：PEG二琥珀酰亚胺基戊酸酯。28.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述第一组分包含以下形式的双官能化基于聚环氧烷的组分：PEG二琥珀酰亚胺基己酸酯。29.根据权利要求21至28中任一项所述的方法，其中所述干粉组合物以按质量计大于或等于15重量％且按质量计小于或等于40重量％的量包含所述第一组分。30.根据权利要求21至29中任一项所述的方法，其中所述干粉组合物以按质量计大于或等于20重量％且按质量计小于或等于60重量％的量包含第二干粉。31.根据权利要求21至30中任一项所述的方法，其中所述干粉组合物包含活性剂。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述活性剂为凝血酶和/或另外的生物制剂。33.根据权利要求31所述的方法，其中所述活性剂为交联明胶或淀粉颗粒。34.根据权利要求31所述的方法，其中所述活性剂为抗微生物剂。35.根据权利要求21至34中任一项所述的方法，其中所述止血水凝胶具有大于或等于10mm Hg至小于或等于400mm Hg的破裂压力。36.根据权利要求21至35中任一项所述的方法，其中所述第一组分为第一粉末的形式，
以及所述第二组分为第二粉末的形式。37.一种干粉状交联性止血组合物，包含：第一组分，所述第一组分包含选自以下中的双官能化聚合物组分：聚(乙二醇)二琥珀酰亚氨酰基琥珀酸酯；PEG二琥珀酰亚胺基戊酸酯；和PEG二琥珀酰亚胺基己酸酯；以及第二组分，所述第二组分包含蛋白质，其中在暴露于水性液体时，引发所述第一组分和所述第二组分的交联以形成止血水凝胶。38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述蛋白质选自：人血清白蛋白、重组人白蛋白和动物来源的白蛋白。39.根据权利要求37至38中任一项所述的组合物，还包含交联引发剂，所述交联引发剂包括碱和/或碱性缓冲剂。40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述碱和/或碱性缓冲剂包括碳酸氢钠和/或不包含胺官能性的碱。41.根据权利要求37至40中任一项所述的组合物，其中所述干粉组合物以按质量计大于或等于15重量％且按质量计小于或等于40重量％的量包含所述第一组分。42.根据权利要求37至41中任一项所述的组合物，其中所述干粉组合物以按质量计大于或等于20重量％且按质量计小于或等于60重量％的量包含所述第二组分。43.一种用于控制出血的方法，包括：向出血/创伤部位施加干粉组合物，其中所述干粉组合物包含第一组分，所述第一组分包含选自以下中的双官能化聚合物组分：
聚(乙二醇)二琥珀酰亚氨酰基琥珀酸酯，PEG二琥珀酰亚胺基戊酸酯，和PEG二琥珀酰亚胺基己酸酯，以及第二组分，所述第二组分包含蛋白质；以及使所述干粉组合物在暴露于所述出血/创伤部位时交联成止血水凝胶，其中所述止血水凝胶能够停止或减少所述出血/创伤部位处的出血。44.根据权利要求43所述的方法，其中所述蛋白质选自：人血清白蛋白、重组人白蛋白和动物来源的白蛋白。45.根据权利要求43至44中任一项所述的方法，还包括随同所述干粉组合物一起向所述出血/创伤部位施加碱或碱性缓冲剂。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述碱或碱性缓冲剂包括碳酸氢钠和/或不包含胺官能性的碱。47.根据权利要求43至46中任一项所述的方法，其中所述干粉组合物以按质量计大于或等于15重量％且按质量计小于或等于40重量％的量包含第一干粉。48.根据权利要求43至47中任一项所述的方法，其中所述干粉组合物以按质量计大于或等于20重量％且按质量计小于或等于60重量％的量包含第二干粉。49.一种干粉状止血组合物，包含：第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G，其中：PEG为聚乙二醇，各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)
b
—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中所述基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—
(CH2)
d
—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—的含酰胺的双基团，其中c为1至10的整数以及d为1至10的整数；以及由式—R—C(O)—、—R—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—、或—R—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—、—R—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—、或—R—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
d
—表示的低聚物双基团，其中c为1至10的整数，d为1至10的整数，以及R为具有1至10个单体丙交酯、乙交酯、亚丙基碳酸酯、己内酯或对二氧杂环己酮片段的聚合物或共聚物，以及各G为独立地选自以下中的离去基团：N
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氧基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基磺基琥珀酰亚胺基、N
‑
氧基马来酰亚胺基、N
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氧基邻苯二甲酰亚胺基、硝基苯氧基、N
‑
氧基咪唑基和三氟代乙烷磺酰基；以及第二组分，所述第二组分包含：能够与所述第一组分交联的蛋白质，其中所述蛋白质包含振实颗粒密度大于或等于0.30g/ml的复数个颗粒，和引发所述第一组分与所述蛋白质或其他亲核聚合物的交联的交联引发剂，其中交联在暴露于水性液体时发生以形成止血水凝胶。50.一种干粉状止血组合物，包含：第一组分，所述第一组分包含下式的双官能化基于聚环氧烷的组分：G
‑
LM
‑
PEG
‑
LM
‑
G，其中：PEG为聚乙二醇，各LM为独立地选自以下中的双官能连接部分：式—C(O)—的碳酸酯双基团；式—(CH2)
b
—C(O)—的单酯双基团，其中b为1至10的整数；式—C(O)—(CH2)
c
—C(O)—的二酯基团，其中c为1至10的整数以及其中所述基团的脂族部分可以为饱和或不饱和的；式—C(O)—O—(CH2)
d
—O—C(O)—的二碳酸酯双基团，其中d为1至10的整数；式—N(H)—C(O)—(CH2)
d
—C(O)—的含酰胺的双基团，其中d为1至10的整数；式—(CH2)
c
—C(O)—N(H)—(CH2)
...

【专利技术属性】
技术研发人员：基思，
申请(专利权)人：达沃有限公司，
类型：发明
国别省市：