一种维兰特罗EP杂质2的制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种维兰特罗EP杂质2的制备方法及其应用，包括如下步骤：式I所示结构化合物溶于第一有机溶剂中，加入酸和除水剂后与2,2

【技术实现步骤摘要】
一种维兰特罗EP杂质2的制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及化学合成
，尤其涉及一种维兰特罗杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]维兰特罗是新型长效β2受体激动剂，其与糠酸氟替卡松的复方制剂与芜地溴铵的复方制剂分别于2013年5月和12月获FDA批准，用于阻塞性肺病和哮喘的治疗。维兰特罗对β2受体的亲和力低于纳摩尔。在cAMP功能活性研究中，维兰特罗对β2受体的选择性与沙美特罗对β1受体和β3受体的选择性相似，但其选择性显著高于福莫特罗和吲达克特罗。维兰特罗的内在疗效水平显著高于沙美特罗。在细胞cAMP生成和基于组织的持久性和再耐受性研究中，维兰特罗的作用持久性比福莫特罗更长。
[0003][0004]本专利技术目标化合物叔丁基[2
‑
[2,2
‑
二甲基
‑
4H
‑
苯并[d][1,3]二恶英
‑7‑
基]‑2‑
氧乙基]氨基甲酸酯，是维兰特罗的一种重要杂质，欧洲药典收录为杂质2(以下称为“维兰特罗EP杂质2”)。
[0005][0006]该化合物合成制备无相关文献报道。不能为维兰特罗的质量控制相关研究提供廉价易得、高质量的杂质对照品。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，以解决现有技术中叔丁基[2
‑
[2,2
‑
二甲基
‑
4H
‑
苯并[d][1,3]二恶英r/>‑7‑
基]‑2‑
氧乙基]氨基甲酸酯制备技术空白，不能为维兰特罗的质量控制提供基础的问题。
[0008]为了达到上述目的本专利技术采用如下技术方案：
[0009]一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，包括如下步骤：
[0010](1)式I所示结构化合物溶于第一有机溶剂中，加入酸和除水剂后与2,2
‑
二甲氧丙烷在加热条件下进行反应，得到式II所示结构化合物；
[0011](2)式II所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，加入N
‑
叔丁氧羰基
‑
甘氨酸
‑
N'
‑
甲氧基
‑
N'
‑
甲基酰胺，于低温下加入正丁基锂，反应1小时后，得到式III所示结构化合物，即
维兰特罗EP杂质2；
[0012]式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物如下所示：
[0013][0014]进一步地，包括如下步骤：
[0015](1)式I所示结构化合物溶于第一有机溶剂中，加入酸和除水剂后与2,2
‑
二甲氧丙烷在加热条件下进行反应，反应结束后，旋蒸干第一有机溶剂，柱层析纯化，得到式II所示结构化合物。
[0016](2)式II所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，加入N
‑
叔丁氧羰基
‑
甘氨酸
‑
N'
‑
甲氧基
‑
N'
‑
甲基酰胺，于低温下加入正丁基锂，反应1小时后，加入饱和氯化铵淬灭，第三有机溶剂进行萃取，柱层析纯化，得到式III所示结构化合物。
[0017]进一步地，所述第一有机溶剂是乙腈、丙酮、2
‑
丁酮、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二氧六环中的任意一种。
[0018]进一步地，所述步骤(1)中，式I所示结构化合物反应浓度为0.05～0.7摩尔/升。
[0019]进一步地，所述步骤(1)中，式I所示结构化合物反应浓度为0.3～0.5摩尔/升。
[0020]进一步地，所述步骤(1)中，所述酸为对甲苯磺酸、苯磺酸中的任意一种，其使用量为式I所示结构化合物摩尔量的0.05～0.15当量。
[0021]进一步地，所述步骤(1)中，所述酸为对甲苯磺酸，使用量为式I所示结构化合物摩尔量的0.08～0.1当量。
[0022]进一步地，所述步骤(1)中，除水剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛中的任意一种，其用量为式I所示结构化合物摩尔量的2～5当量。
[0023]进一步地，所述步骤(1)中，除水剂为无水硫酸钠，使用量为2～4当量。
[0024]进一步地，所述步骤(1)中，2,2
‑
二甲氧丙烷参与反应的量为式I所示结构化合物摩尔量的1～3当量。
[0025]进一步地，所述步骤(1)中，2,2
‑
二甲氧丙烷参与反应的量为式I所示结构化合物摩尔量的1.5～2.5当量。
[0026]进一步地，所述步骤(1)中，反应温度为60～90℃。
[0027]进一步地，所述步骤(1)中，反应温度为70～80℃。
[0028]进一步地，所述步骤(1)中，柱层析使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.1～0.5。
[0029]进一步地，所述步骤(1)中，柱层析使用流动相石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.2～0.4。
[0030]进一步地，所述第二有机溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚中的任意一种。
[0031]进一步地，所述第二有机溶剂是四氢呋喃。
[0032]进一步地，所述步骤(2)中，式II所示结构化合物反应浓度为0.05～0.7摩尔/升。
[0033]进一步地，所述步骤(2)中，式II所示结构化合物反应浓度为0.1～0.5摩尔/升。
[0034]进一步地，所述步骤(2)中，式II所示结构化合物和N
‑
叔丁氧羰基
‑
甘氨酸
‑
N'
‑
甲氧基
‑
N'
‑
甲基酰胺的摩尔比为0.5～2。
[0035]进一步地，所述步骤(2)中，式II所示结构化合物和N
‑
叔丁氧羰基
‑
甘氨酸
‑
N'
‑
甲氧基
‑
N'
‑
甲基酰胺的摩尔比为1～1.5。
[0036]进一步地，所述步骤(2)中，反应的温度为
‑
40～
‑
80℃。
[0037]进一步地，所述步骤(2)中，所述反应温度为
‑
60～
‑
70℃。
[0038]进一步地，所述步骤(2)中，正丁基锂使用量为式II所示结构化合物摩尔量的2～5当量。
[0039]进一步地，所述步骤(2)中，正丁基锂使用量为式II所示结构化合物摩尔量的3～4当量。
[0040]进一步地，所述步骤(2)中，第三溶剂是乙酸乙酯；
[0041]进一步地，所述步骤(2)中，柱层析使用流动相为石油醚与乙酸乙酯混合流动相，其中石油醚与乙酸乙酯的体积比为1：0.3～0.5。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)式I所示结构化合物溶于第一有机溶剂中，加入酸和除水剂后与2,2
‑
二甲氧丙烷在加热条件下进行反应，得到式II所示结构化合物；(2)式II所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，加入N
‑
叔丁氧羰基
‑
甘氨酸
‑
N'
‑
甲氧基
‑
N'
‑
甲基酰胺，于低温下加入正丁基锂，反应1小时后，得到式III所示结构化合物，即维兰特罗EP杂质2；式I所示结构化合物、式II所示结构化合物、式III所示结构化合物如下所示：2.根据权利要求1所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)式I所示结构化合物溶于第一有机溶剂中，加入酸和除水剂后与2,2
‑
二甲氧丙烷在加热条件下进行反应，反应结束后，旋蒸干第一有机溶剂，柱层析纯化，得到式II所示结构化合物；(2)式II所示结构化合物溶于第二有机溶剂中，加入N
‑
叔丁氧羰基
‑
甘氨酸
‑
N'
‑
甲氧基
‑
N'
‑
甲基酰胺，于低温下加入正丁基锂，反应1小时后，加入饱和氯化铵淬灭，第三有机溶剂进行萃取，柱层析纯化，得到式III所示结构化合物。3.根据权利要求1或2所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：所述第一有机溶剂是乙腈、丙酮、2
‑
丁酮、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、二氧六环中的任意一种。4.根据权利要求1所述的1或2所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，式I所示结构化合物浓度为0.05～0.7摩尔/升。5.根据权利要求1或2所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述酸为对甲苯磺酸、苯磺酸中的任意一种，其使用量为式I所示结构化合物摩尔量的0.05～0.15当量。6.根据权利要求1或2所述的一种维兰特罗EP杂质2的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：李慧敏，刘泽华，梁大成，
申请(专利权)人：广州佳途科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：