与STAT3相关的疾病的预防和/或治疗制造技术

本发明专利技术涉及通过调节14

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】与STAT3相关的疾病的预防和/或治疗


[0001]本专利技术涉及通过调节14
‑3‑
3σ预防和/或治疗与STAT3相关的疾病。

技术介绍

[0002]信号转导及转录激活蛋白3(STAT3)是STAT蛋白家族的成员，由多个转录因子组成，这些转录因子对参与许多细胞功能的基因进行调节。STAT蛋白由JAK激酶(JAK)激活。在细胞因子或生长因子的刺激后，STAT3被膜受体相关的JAK磷酸化，进而形成同源或异源二聚体，并转运到细胞核中进行转录。由于STAT3控制多种基因的表达，并在许多细胞过程(包括细胞生长和细胞凋亡1)中发挥关键作用，因此STAT3
‑
KO在小鼠模型中具有胚胎致死性2。
[0003]STAT3在免疫细胞中的功能已得到广泛研究。STAT3对于TH17细胞的分化是不可或缺的3‑6。在病毒感染期间，T细胞中缺乏STAT3的小鼠完全丧失了产生滤泡辅助T细胞(Tfh)和抗体的能力7。人体内显著的STAT3突变是功能丧失性(LOF)突变，可导致高免疫球蛋白E综合征(HIES)。患有该疾病的患者会出现反复感染以及骨骼和牙齿发育异常
8，9
。另一方面，STAT3基因的功能获得性突变(GOF)导致自身免疫性疾病
10
。有报告表明，诸如Dock8、PGM3、SPINK5和TYK2等其他基因中的突变也可诱发HIES
11
‑
14
。我们培育了DOCK8突变小鼠来模拟DOCK8患者体内的突变，并发现记忆B细胞的早期激活被破坏。此外，DOCK8缺乏导致CD19和WASP表达减少
15
。先前的研究表明，在TLR9介导的B细胞激活中，STAT3在DOCK8的下游，并且DOCK8通过激活STAT3来抑制IgE的产生
16
。然而，STAT3与DOCK8之间是否存在调节IgE产生的相关性尚不清楚。
[0004]近期发现微RNA(miRNA)与高IgE之间存在关联。使用miRNA146A转基因小鼠可以证实，miRNA146A通过上调14
‑3‑
3σ来促进IgE类别转换，14
‑3‑
3σ是B细胞中免疫球蛋白类别转换DNA重组(CSR)的关键因素
17
‑
19
。Jurkat T细胞中miRNA146A的异位表达导致STAT3表达适度下调
20
。此外，当STAT3的激活在肝细胞癌(HCC)细胞中被阻断时，miRNA146A的表达降低
21
。另外，在丙型肝炎感染期间，miRNA146A控制单核细胞中SOCS1/STAT3和细胞因子的表达
22
。然而，尤其是在B细胞中，STAT3突变所致的HIES的潜在机制仍不清楚。
[0005]B细胞受体(BCR)信号传导对于调节B细胞过程和功能至关重要。BCR信号传导决定B细胞的命运及其抗体应答的程度。当抗原与BCR结合时，可引发受体的构象变化并触发信号传导级联，如CD19、Lyn、Syk、Btk、PLCγ以及BCR信号传导中负向调节剂(包括SHIP和PTEN)的磷酸化
23
‑
25
。BCR信号传导还可通过诸如WASP、abp1和N
‑
WASP等若干肌动蛋白调节剂诱导肌动蛋白重组，而肌动蛋白重组通过调节BCR的移动为BCR信号传导提供反馈
26
‑
29
。STAT3如何在STAT3 LOF和GOF患者B细胞中影响BCR信号传导尚不清楚。
[0006]在一项研究中，STAT3缺乏阻碍了骨髓B细胞的早期发育，但stat3的缺失是由并非B细胞特有的Mx1
Cre
驱动的
30
。相比之下，CD19
Cre Stat3 fl/fl
小鼠未观察到发育缺陷，因此stat3的缺失发生在B细胞发育后期，并且只有T细胞依赖性(TD)IgG应答严重受损，而TD
‑
IgM、IgE、和IgA应答或非T细胞依赖性(TI)IgM和IgG3应答未受损
30,31
。STAT3信号传导对维持生发中心(GC)至关重要，并通过调节GC活性解释系统性红斑狼疮(SLE)的发病机制
32
。
STAT3患者的记忆B细胞(包括转换和未转换的免疫球蛋白)减少
33
‑
35
。为了使用小鼠模型精确研究STAT3突变仅在B细胞中引发HIES的潜在机制，我们培育了在B细胞发育早期就已缺失stat3的Mb1
Cre stat3 flox/flox
小鼠(STAT3KO)。

技术实现思路

[0007]在第一方面，本专利技术提供了一种预防和/或治疗需要这种预防和/或治疗的患者的与STAT3相关的疾病的方法，所述方法包括在所述患者体内调节14
‑3‑
3σ。
[0008]在第一方面的一个实施方案中，所述STAT3是功能丧失性STAT3或功能获得性STAT3。在第一方面的另一个实施方案中，所述STAT3是功能丧失性STAT3。
[0009]在第一方面的另一个实施方案中，所述与STAT3相关的疾病是高IgE综合征。
[0010]在第一方面的另一个实施方案中，调节14
‑3‑
3σ是下调14
‑3‑
3σ或上调14
‑3‑
3σ。在第一方面的另一个实施方案中，调节是下调14
‑3‑
3σ。在第一方面的另一个实施方案中，下调14
‑3‑
3σ是用14
‑3‑
3σ抑制剂进行的。在第一方面的另一个实施方案中，所述14
‑3‑
3σ抑制剂是肽。在第一方面的另一个实施方案中，所述肽包含氨基酸序列NH2‑
YGRKKKRQRRRPHCVPRDLSWLDLEANMCLP
‑
COOH。
[0011]在第二方面，本专利技术提供了一种14
‑3‑
3σ调节剂、一种包含所述14
‑3‑
3σ调节剂的药物组合物或者一种包含所述14
‑3‑
3σ调节剂的试剂盒，用于预防和/或治疗需要这种预防和/或治疗的患者的与STAT3相关的疾病。
[0012]在第二方面的一个实施方案中，所述14
‑3‑
3σ调节剂是14
‑3‑
3σ下调剂或14
‑3‑
3σ上调剂。在第二方面的另一个实施方案中，所述14
‑3‑
3σ调节剂是14
‑3‑
3σ下调剂。在第二方面的另一个实施方案中，所述14
‑3‑
3σ下调剂是14
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3σ抑制剂。在第二方面的另一个实施方案中，所述14
‑3‑
3σ抑制剂是肽。在第二方面的另一个实施方案中，所述肽包含氨基酸序列本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种预防和/或治疗需要这种预防和/或治疗的患者的与STAT3相关的疾病的方法，所述方法包括在所述患者体内调节14
‑3‑
3σ。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述STAT3是功能丧失性STAT3或功能获得性STAT3。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述与STAT3相关的疾病是高IgE综合征。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中调节14
‑3‑
3σ是下调14
‑3‑
3σ或上调14
‑3‑
3σ，任选地，其中下调14
‑3‑
3σ是用14
‑3‑
3σ抑制剂进行的，任选地，其中所述14
‑3‑
3σ抑制剂是肽，并且任选地，其中所述肽包含氨基酸序列NH2‑
YGRKKKRQRRRPHCVPRDLSWLDLEANMCLP
‑
COOH。5.一种14
‑3‑
3σ调节剂、一种包含所述14
‑3‑
3σ调节剂的药物组合物或者一种包含所述14
‑3‑
3σ调节剂的试剂盒，用于预防和/或治疗需要这种预防和/或治疗的患者的与STAT3相关的疾病。6.根据权利要求5所述的调节剂、药物组合物或试剂盒，其中所述14
‑3‑
3σ调节剂是14
‑3‑
3σ下调剂或14
‑3‑
3σ上调剂，任选地，其中所述14
‑3‑
3σ下调剂是14
‑3‑
3σ抑制剂，任选地，其中所述14
‑3‑

【专利技术属性】
技术研发人员：刘超红，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：