局部神经类固醇制剂制造技术

用于治疗或预防由阿尔茨海默病和/或其他神经退行性疾病引起的神经元损伤和/或相关的认知功能下降或损害的制剂含有治疗剂和药用载体，其中治疗剂溶解在药用载体中。所述制剂提供一种安全、稳定、方便的方式来储存和递送高浓度的治疗剂，特别是当治疗剂是亲脂性时。所述治疗剂可以是神经类固醇、其衍生物或类似物，或者该神经类固醇或者其衍生物或类似物的药用盐。所述药用载体可以含有水、一种或多种亲脂性化合物、表面活性剂和任选的辅助表面活性剂。通常，所述载体形成稳定的微乳液。所述载体形成稳定的微乳液。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】局部神经类固醇制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]要求了由Roberta Diaz Brinton、Kathleen Rodgers、Yu Jin Kim和Heidi Mansour于2019年8月19日递交的美国临时申请62/888,826“TOPICAL NEUROSTEROID FORMULATIONS(局部神经类固醇制剂)”的优先权权益，将其教导并入本文。
专利

[0003]本专利技术属于以下领域：用于预防和逆转与阿尔茨海默病和/或其他神经退行性疾病相关的神经缺陷的药物组合物及其使用方法，特别是含有3a
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羟基
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5a
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孕烷
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20
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酮或其衍生物和类似物的制剂。
[0004]专利技术背景
[0005]阿尔茨海默病(AD)是一种进行性多因素疾病，影响全球超过5000万人，并且在2030年将达到7500万而且在2050年将达到1.315亿。阿尔茨海默病是最常见的晚年痴呆症。AD的平均发病率为1
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3％，并且与65岁以上人群的10
‑
30％的总体患病率相关，其在全球范围内预期每20年几乎翻一番。平均而言，人们将患阿尔茨海默病达10年。在美国，用于照顾500万患有这种疾病的人的总费用估计为2000亿美元，并且预期到2050年将上升到1.1万亿美元。迄今为止，没有任何干预措施显示出预防、延迟或治疗AD的治疗功效，并且若干措施加速了疾病进展(http://www.alzforum.org/therapeutics)。
[0006]已经建议施用神经营养因子，如神经生长因子和胰岛素样生长因子，以刺激中枢神经系统内的神经元生长。然而，尽管付出了巨大努力，但迄今为止不存在令人满意的治疗组合物或治疗方法来修复或抵消由阿尔茨海默病引起的神经元损伤和/或相关的认知功能下降或损害(cognitive decline or impairment)。
[0007]3α
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羟基
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5α
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孕烷
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20
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酮(别孕烷醇酮(allopregnanolone))现已在动物研究和I期人体试验中显示出在限制或甚至补救一些阿尔茨海默病患者的记忆损失方面具有积极影响。这种试验采用静脉给药，其具有有限的一般适用性。已经开发了其他类型的用于治疗认知障碍患者的制剂并且已在动物和人类身上进行了测试。参见，例如，PCT/US2019/022056和US20100204192。
[0008]现在已知的是，给药时机至关重要。当患者群体有精神缺陷并且治疗的施用依赖于可能处理患者依从性差的忙碌的看护人时，这是一个问题。
[0009]对于涉及改善与阿尔茨海默病和/或其他神经退行性疾病相关的不良神经系统疾病的新治疗方式存在需要。
[0010]本专利技术的一个目的是提供用于治疗或预防由阿尔茨海默病和/或其他神经退行性疾病引起的神经元损伤和/或相关的认知功能下降或损害的组合物和方法。
专利技术概要
[0011]用于治疗或预防由阿尔茨海默病和/或其他神经退行性疾病引起的神经元损伤和/或相关的认知功能下降或损害的制剂包含溶解在用于局部施用的药用载体中或在微针
透皮贴剂中的治疗剂。所述制剂提供一种安全、稳定、方便的方式来储存和递送高浓度的治疗剂，特别是当该治疗剂是亲脂性时。
[0012]治疗剂优选是神经类固醇、其衍生物或类似物，或者神经类固醇或者其衍生物或类似物的药用盐。在最优选的实施方案中，治疗剂是3a
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羟基
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5a
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孕烷
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20
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酮(别孕烷醇酮)、其衍生物或类似物，或者所述衍生物或类似物的药用盐。
[0013]在一个实施方案中，载体是由水、一种或多种亲脂性化合物、表面活性剂和任选的辅助表面活性剂形成的微乳液。在一些实施方案中，治疗剂在所述载体中的溶解度是治疗剂在不具有所述一种或多种亲脂性化合物、表面活性剂或辅助表面活性剂的相应载体中的溶解度的至少约6倍、至少约10倍、至少约14倍、至少约18倍、至少约22倍或至少约26倍高，如与在1期临床试验中用于静脉内和肌肉内施用的别孕烷醇酮溶液(1.5mg/ml，在0.9％氯化钠与6％磺基丁基
‑
醚
‑
β
‑
环糊精溶液中)。
[0014]来自载体的一种或多种亲脂性化合物可以选自脂肪酸、脂肪酸酯及其组合。在一些实施方案中，亲脂性化合物是C6–
C
12
中链的、饱和或不饱和的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯，如辛酸甘油一酯、辛酸甘油二酯、癸酸甘油一酯、癸酸甘油二酯及其组合。在一些实施方案中，载体含有油，其涵盖亲脂性化合物。一种示例性的油是MCM。
[0015]来自载体的表面活性剂可以是非离子型表面活性剂，如聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇链烷酸酯、聚氧化乙烯脂肪酸酯及其组合。在一些实施方案中，表面活性剂是脱水山梨糖醇单油酸酯或聚山梨酯80。在其他实施方案中，表面活性剂是脱水山梨糖醇单油酸酯和聚山梨酯80的组合，其任选地以约1的重量比。来自载体的辅助表面活性剂可以是短链的(例如，C2–
C5)、中链的(例如，C6–
C
12
)或长链的(例如，C
13
–
C
21
)醇或胺。在一些实施方案中，辅助表面活性剂是二甘醇单乙醚。
[0016]载体还可以含有透皮渗透增强剂，如乙醇、丙二醇或甘油。在一些实施方案中，透皮渗透增强剂是乙醇。
[0017]制剂的组分的浓度可以变化。例如，制剂中治疗剂的浓度可以为约0.5至约100mg/ml，优选为6至50，最优选为6至39mg/ml。一种或多种亲脂性化合物或油相对于载体的重量百分比可以为大于0.01％且至多30％，优选为约2％至约15％，最优选为约2至7％。表面活性剂或者表面活性剂和辅助表面活性剂的组合相对于载体的重量百分比可以为约10％至约90％，优选为约60％至约90％，最优选为约73至88％。在优选的实施方案中，透皮渗透增强剂相对于载体的重量百分比为至多约20％。水相对于载体的重量百分比可以大于1％且至多约90％，优选为约4％和约20％和90％两者之间，并且最优选地，为约57％至约88％。
[0018]示例性的制剂含有溶解在载体中的治疗剂，该载体含有水、一种或多种亲脂性化合物、表面活性剂、辅助表面活性剂和组织渗透增强剂。在一些实施方案中，治疗剂是3a
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羟基
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5a
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孕烷
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20
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酮；一种或多种亲脂性化合物选自辛酸甘油一酯、辛酸甘油二酯、癸酸甘油一酯、癸酸甘油二酯及其组合；表面活性剂是脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨酯80，或者脱水山梨糖醇单油酸酯和聚山梨酯80以约1的重量比的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗或预防由阿尔茨海默病和/或其他神经退行性疾病引起的神经元损伤和/或相关的认知功能下降或损害的制剂，所述制剂包含：治疗剂，其选自由以下组成的组：3a
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羟基
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5a
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孕烷
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20
‑
酮，其衍生物或类似物，或者所述衍生物或类似物的药用盐；和药用载体，所述药用载体包含水、一种或多种亲脂性化合物、表面活性剂和任选的辅助表面活性剂，其中所述载体形成稳定的微乳液，其中所述治疗剂溶解在所述载体中。2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述治疗剂是3a
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羟基
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5a
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孕烷
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20
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酮。3.根据权利要求1或权利要求2所述的制剂，其中所述治疗剂在所述载体中的溶解度高于所述治疗剂在不具有所述一种或多种亲脂性化合物、表面活性剂或辅助表面活性剂的相应载体中的溶解度。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的制剂，其中所述一种或多种亲脂性化合物选自脂肪酸、脂肪酸酯及其组合。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的制剂，其中所述一种或多种亲脂性化合物选自C6–
C
12
中链的饱和或不饱和的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的制剂，其中所述一种或多种亲脂性化合物选自由以下组成的组：辛酸甘油一酯、辛酸甘油二酯、癸酸甘油一酯、癸酸甘油二酯及其组合。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的制剂，其中所述载体包含油，其中所述一种或多种亲脂性化合物最初属于所述油。8.根据权利要求7所述的制剂，其中所述油是MCM。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的制剂，其中所述表面活性剂是非离子型表面活性剂。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的制剂，其中所述表面活性剂选自由以下组成的组：聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇链烷酸酯、聚氧化乙烯脂肪酸酯及其组合。11.根据权利要求1
‑
10中任一项所述的制剂，其中所述表面活性剂是脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨酯80或其组合，所述组合任选地重量比约为1。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的制剂，其中所述辅助表面活性剂是二甘醇单乙醚。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的制剂，其中所述载体还包含透皮渗透增强剂。14.根据权利要求13所述的制剂，其中所述透皮渗透增强剂是乙醇、丙二醇或甘油。15.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯塔，
申请(专利权)人：亚利桑那大学董事会，
类型：发明
国别省市：