妥布霉素衍生物及合成，包含其的转染组合物制造技术

本发明专利技术公开了妥布霉素衍生物及合成，包含其的转染组合物，通过妥布霉素和环氧辛烷在有机溶剂乙醇或正丁醇回流反应，经后处理得到。本发明专利技术的妥布霉素衍生物可用于核酸(包括但不限于质粒、siRNA、miRNA、saRNA、mRNA等)的细胞内递送，动物的系统递送和局部递送。动物的系统递送和局部递送。动物的系统递送和局部递送。

【技术实现步骤摘要】
妥布霉素衍生物及合成，包含其的转染组合物


[0001]本专利技术属于生物医用材料领域，涉及妥布霉素衍生物与合成，具体涉及妥布霉素衍生物及合成，包含其的转染组合物。

技术介绍

[0002]核酸类药物又称核苷酸类药物，是各种具有不同功能的寡聚核糖核苷酸(RNA)或寡聚脱氧核糖核苷酸(DNA)，主要在转录或基因水平上发挥作用。
[0003]一般认为，核酸药物包括Aptamer、抗基因(Antigene)、核酶(Ribozyme)、反义核酸(Antisencenucleic acid)、RNA干扰剂。由于其具有特异性针对致病基因，也就是说具有特定的靶点和作用机制，因此核酸药物具有广泛的应用前景。核酸类药物，由生物制备或者用人工合成法制备的具有核酸结构(包括核苷酸和脱氧核苷酸结构)同时又具有一定药理作用的物质，称为核酸药物或核酸类生化药物，广义的核酸药物可包括核苷酸药物、核酸药物及含有不同碱基化合物的药物。
[0004]核酸药物由于其作用靶点是位于细胞内的基因或mRNA，而核酸本身是带负电的水溶性化合物，不能够直接穿过脂质双分子层，这就形成了核酸分子自身特性和作用位点的矛盾，核酸分子需要在其他分子或材料的辅助下才能透过细胞膜，这些辅助分子称为核酸的递送系统或递送分子。
[0005]妥布霉素，是一种氨基糖苷类抗生素。临床上主要用于治疗革兰阴性杆菌所致的多种感染，包括脓毒血症、败血症、中枢神经系统感染(包括脑膜炎)、泌尿生殖系统感染、肺部感染等。妥布霉素的作用机制是能够与细菌的30S和50S核糖体结合，阻止70S复合物的形成，从而阻止细菌mRNA翻译成蛋白质，引发细菌的死亡。虽然目前没有证据表明妥布霉素会与RNA或DNA结合，但是可以引入一定数量的烷基结构提高其与负电的核酸结合的能力，加上自身的结构特点，从而达到递送核酸的目的。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供妥布霉素衍生物及合成与应用，这类化合物可用于核酸(包括但不限于质粒、siRNA、miRNA、saRNA、mRNA等)的细胞内递送，动物的系统递送(包括但不限于静脉注射、口服)和局部递送(包括但不限于局部注射、组织内注射、雾化吸入)。
[0007]本专利技术另一个目的是为了提供包含该妥布霉素衍生物的转染组合物。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0009]一种妥布霉素衍生物，所述妥布霉素衍生物的结构式如式Ⅰ所示：
[0010][0011]本专利技术中所述的妥布霉素衍生物的分子式为:C58H117N5O14，分子量:1108.60；
[0012]化学名称为：
[0013](2S,3R,4S,5S,6R)
‑2‑
(((1S,2S,3R,4S,6R)
‑2‑
hydroxy
‑3‑
(((2R,3R,5S,6R)
‑5‑
hydroxy
‑3‑
((2
‑
hydroxyoctyl)amino)
‑6‑
(((2
‑
hydroxyoctyl)amino)methyl)tetrahydro
‑
2H
‑
pyran
‑2‑
yl)oxy)
‑6‑
((1
‑
hydroxyoctan
‑2‑
yl)amino)
‑4‑
((2
‑
hydroxyoctyl)amino)cyclohexyl)oxy)
‑6‑
(hydroxymethyl)
‑4‑
((1
‑
hydroxyoctan
‑2‑
yl)amino)tetrahydro
‑
2H
‑
pyran
‑
3,5
‑
diol；
[0014]中文化学名称为：
[0015](2S,3R,4S,5S,6R)
‑2‑
(((1S,2S,3R,4S,6R)
‑2‑
羟基
‑3‑
(((2R,3R,5S,6R)
‑5‑
羟基
‑3‑
((2
‑
羟基辛基)氨基)
‑6‑
(((2
‑
羟基辛基)氨基)甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑2‑
基)氧基)
‑6‑
((1
‑
羟基辛烷
‑2‑
基)氨基)
‑4‑
((2
‑
羟基辛基)氨基)环己基)氧)
‑6‑
(羟甲基)
‑4‑
((1
‑
羟基辛烷
‑2‑
基)氨基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑
3,5
‑
二醇。
[0016]本专利技术还提供了上述妥布霉素衍生物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
[0017]1)妥布霉素和环氧辛烷在有机溶剂中回流反应；
[0018]2)减压旋蒸反应液，蒸出有机溶剂；
[0019]3)用二氯甲烷冲洗步骤2)得到的反应液中的环氧辛烷，用淋洗液淋洗，得到产物妥布霉素衍生物。
[0020]作为本专利技术的一种优选方案，步骤1)中，妥布霉素和环氧辛烷的摩尔比为1:7.5
‑
15，有机溶剂为乙醇或正丁醇。
[0021]作为本专利技术的一种优选方案，步骤1)中，回流反应的条件为：温度80
‑
120℃，时间24h。
[0022]作为本专利技术的一种优选方案，步骤3)中，淋洗液为体积比15:1的乙酸乙酯与三乙胺的混合液。
[0023]本专利技术还提供了一种转染组合物，包括上述的妥布霉素衍生物与对RNA干扰有活性的双链siRNA或单链miRNA或双链saRNA或mRNA或质粒DNA。
[0024]作为本专利技术的一种优选方案，所述的RNA是普通或经修饰的RNA，修饰基团为：2
’‑
氟基、2
’‑
甲氧基、硫代磷酸基、锁核酸或吗啉基。
[0025]作为本专利技术的一种优选方案，所述RNA是双链或单链反义siRNA，或者单链正义/反
义siRNA的混合物。
[0026]作为本专利技术的一种优选方案，所述RNA是15
‑
30个核苷酸的聚合物。
[0027]本专利技术还提供上述的妥布霉素衍生物在核酸递送上的应用，包括用于核酸的细胞内递送、动物的系统递送或局部递送。
[0028]本专利技术具有以下有益效果：
[0029]1)本专利技术的妥布霉素衍生物的合成方法简单，原料来源广，成本低；
[0030]2)使用本专利技术的妥布霉素衍生物能有效转染siRNA或单链miR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种妥布霉素衍生物，其特征在于，所述妥布霉素衍生物的结构式如式Ⅰ所示：2.权利要求1所述的妥布霉素衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：1)妥布霉素和环氧辛烷在有机溶剂中回流反应；2)减压旋蒸反应液，蒸出有机溶剂；3)用二氯甲烷冲洗步骤2)得到的反应液中的环氧辛烷，用淋洗液淋洗，得到产物妥布霉素衍生物。3.根据权利要求2所述的妥布霉素衍生物的合成方法，其特征在于，步骤1)中，妥布霉素和环氧辛烷的摩尔比为1:7.5
‑
15，有机溶剂为乙醇或正丁醇。4.根据权利要求2所述的妥布霉素衍生物的合成方法，其特征在于，步骤1)中，回流反应的条件为：温度80
‑
120℃，时间24h。5.根据权利要求2所述的妥布霉素衍生物的合成方法，其特征在于，步骤3)中，淋洗液为体积比15:1的乙酸乙酯与三乙胺的混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔文浩，张晨光，卢燕山，武佳琦，赵成江，王猛，蒋巧兰，
申请(专利权)人：佑嘉杭州生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：