【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种靶向cd44的药物纳米载体及其药物组合物和应用，属于生物医药领域。
技术介绍
1、ibd是一种发生在胃肠道的慢性、非特异性炎性疾病，患病率持续上升，发病部位常常可累及整个消化道黏膜，具有病程长、频繁复发等特点。ibd的发病机制非常复杂，目前临床药物治疗主要包括生物制剂、免疫抑制剂、肾上腺糖皮质激素及氨基水杨酸制剂等，虽然种类繁多，但临床尚无有效根治ibd的药物，常常需要多种药物联合治疗，尽可能通过不同作用途径调控肠黏膜组织内的固有性及获得性免疫应答。尽管如此，仍然存在许多局限性，例如大多数药物缺乏针对病变部位的靶向选择性，存在较多毒副作用。因此，开发新型靶向递药载体以及新型药物是攻克ibd治疗难题的一项新策略。
2、口服给药方式是一种首选的给药方法，然而胃肠道中ph变化广泛，酶的种类丰富，黏液层较厚等，生理学特征十分复杂，药物口服进入体内后，因为苛刻的生理环境，容易发生降解，结构受到破坏而失活，因此常常限制了很多药物的使用。为了解决上述问题，常常采用新型纳米给药系统包载药物，从而保护药物免受胃肠道环境的破坏。聚合物纳米粒在口服给药方面研究广泛，与其他技术相比具有很多优势。聚合物纳米粒在胃肠环境中稳定，可以保护其免受胃肠道ph破坏，酶降解和药物外排。例如当暴露于蛋白酶中时，胰岛素和降钙素的稳定性可以通过包载在聚合物纳米粒中得到提高。可以通过一系列物理化学特性(尺寸，表面电荷，疏水性)和药物释放特性对聚合物纳米粒提供相当大的设计灵活性。利用聚合物的端基可以对聚合物纳米粒进行修饰，使其具有多样的表面特性。
3、为了使药物在特定肠道部位释放，常常需要对纳米载体进行一定的设计。在纳米粒表面包覆ph敏感材料能够使药物在特定ph下释放，减少了无效释放。目前最常见的是局部治疗ibd的方法是口服纳米粒靶向结肠，最常用的ph敏感材料是丙烯酸树脂s100(eudragits100)。通过聚乳酸羟基乙酸(plga)和eudragits100制备纳米粒，包载布地奈德(bsd)用于治疗炎症性肠病的治疗。这种纳米粒在ph＝1.2和ph＝6.8的条件下释放较少，而在ph＝7.4时实现缓释释放。在tnbs诱导的肠炎模型中，包载bsd的纳米粒治疗效果比单独使用bsd治疗效果好。
4、由于在炎症反应中很多关键分子可以通过rna干扰或反义寡核苷酸等基因沉默方法而失活，基于基因的治疗方法已经被广泛研究。然而因为稳定性、生物半衰期和靶细胞的有效转染等问题，口服基因治疗ibd应用受到了限制。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的第一个技术问题是，提供一种靶向cd44的药物纳米载体。
2、本专利技术要解决的第二个技术问题是，提供一种药物组合物。
3、本专利技术要解决的第三个技术问题是，提供一种靶向cd44的药物纳米载体的应用。
4、为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案。
5、本专利技术的第一方面，提供一种靶向cd44的药物纳米载体，该纳米载体包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(eudragit s100,es100)、壳聚糖(chitosan,cs)、靶头；所述靶头为透明质酸(ha)。
6、所述plga和es100的质量比为2:1，plga和cs的质量比为1:0.04～1:0.4,cs和ha的质量比为1：0.2～1:1。
7、优选地，plga和cs的质量比为1:0.2,cs与ha质量比为1:0.5。
8、本专利技术的第二方面，是提供一种药物组合物，所述药物组合物包括生物活性成分和递送载体，其中所述递送载体选自：本专利技术所述的靶向cd44的药物纳米载体，所述生物活性分子为小分子药物或核酸类药物，所述核酸类药物包括对rna干扰有活性的双链或单链sirna或单链mirna或双链sarna或mrna或质粒dna。
9、优选的，所述核酸类药物的n/p的范围为1～25。
10、优选的，所述生物活性成分与所述递送载体的重量比为：1:50～1:10。
11、进一步的，所述药物组合物包括药学上可接受的辅料或佐剂。
12、载基因纳米粒可能的形成机理示意图见图1。
13、所述的核酸分子是普通或经修饰的序列，修饰基团为：2’-氟基、2’-甲氧基、硫代磷酸基、锁核酸或吗啉基。
14、优选的，所述核酸分子是15～30个核苷酸的聚合物。所述核酸分子为序列表seqid no.1至seq id no.3所示的核苷酸序列中的一个或多个。
15、本专利技术还提供了一种靶向cd44的药物纳米载体的应用，即所述的药物纳米载体在核酸递送上的应用，包括用于核酸的细胞内递送、动物的系统递送或局部递送。
16、本专利技术具有以下有益效果：
17、本专利技术采用两步超声乳化法制备了es100/plga纳米粒，通过正负电荷相吸原理在纳米粒表面吸附壳聚糖，通过edc/nhs反应，使cs上的-nh2和ha的-cooh发生缩合反应，在纳米粒表面修饰上ha靶头，得到hcep纳米粒。该hcep纳米粒对caco-2细胞和raw264.7细胞没有明显的毒性作用。体外细胞摄取实验表明，hcep纳米粒能够被caco-2细胞有效摄取。hcepanti-mir@hcep纳米粒具有良好的基因保护能力、储存稳定性，ph敏感释放等功能，且能够被caco-2细胞和raw264.7细胞有效摄取，对raw264.7细胞具有主动靶向作用。能够延长药物在ibd小鼠胃肠道部位聚集的时间，有效富集在ibd小鼠的结肠部位，深入结肠组织内部。当口服用于ibd小鼠的治疗时，能够改善小鼠炎症性肠病的症状，并且具有良好的生物安全性。
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1.一种靶向CD44的药物纳米载体，其特征在于，该纳米载体包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA),甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit S100,ES100),壳聚糖(chitosan,CS),和靶头；所述靶头选自透明质酸(HA)。
2.根据权利要求1所述的靶向CD44的药物纳米载体，其特征在于，PLGA和ES100的质量比为2:1，PLGA和CS的质量比为1:0.04～1:0.43,CS和HA的质量比为1：0.2～1:1。
3.根据权利要求2所述的靶向CD44的药物纳米载体，其特征在于，PLGA和CS的质量比为1:0.2,CS与HA质量比为1:0.5。
4.一种药物组合物，其中，所述药物组合物包括生物活性成分和递送载体，其中所述递送载体选自：权利要求1～2所述的靶向CD44的药物纳米载体，所述生物活性分子为小分子药物或核酸类药物，所述核酸类药物包括对RNA干扰有活性的双链siRNA或单链siRNA或单链miRNA或双链saRNA或mRNA或质粒DNA。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述核酸类药物的
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述生物活性成分与所述递送载体的重量比为：1:50～1:100。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料或佐剂。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的核酸分子是普通或经修饰的序列，修饰基团为：2’-氟基、2’-甲氧基、硫代磷酸基、锁核酸或吗啉基。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述的核酸分子是15～30个核苷酸的聚合物；所述核酸分子为序列表SEQ ID No.1至SEQ ID No.3所示的核苷酸序列中的一个或多个。
10.权利要求1～2所述的靶向CD44的药物纳米载体的应用，其特征在于，所述的药物纳米载体在制备口服小分子药或口服小核酸药物上的应用，包括用于口服小分子药或口服小核酸药物的细胞内递送、动物的系统递送或局部递送。
...【技术特征摘要】
1.一种靶向cd44的药物纳米载体，其特征在于，该纳米载体包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga),甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(eudragit s100,es100),壳聚糖(chitosan,cs),和靶头；所述靶头选自透明质酸(ha)。
2.根据权利要求1所述的靶向cd44的药物纳米载体，其特征在于，plga和es100的质量比为2:1，plga和cs的质量比为1:0.04～1:0.43,cs和ha的质量比为1：0.2～1:1。
3.根据权利要求2所述的靶向cd44的药物纳米载体，其特征在于，plga和cs的质量比为1:0.2,cs与ha质量比为1:0.5。
4.一种药物组合物，其中，所述药物组合物包括生物活性成分和递送载体，其中所述递送载体选自：权利要求1～2所述的靶向cd44的药物纳米载体，所述生物活性分子为小分子药物或核酸类药物，所述核酸类药物包括对rna干扰有活性的双链sirna或单链sirna或单链mirna或双链sarna或mrna或质粒dna。
...【专利技术属性】
技术研发人员：崔文浩，
申请(专利权)人：佑嘉杭州生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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