一种高纯度头孢美唑内酯的制备方法技术

本发明专利技术提供一种高纯度头孢美唑内酯的制备方法。由头孢美唑钠加热降解得到的混合物经分离制得纯度大于98％的头孢美唑内酯，所述的加热温度为40～100℃，所述的加热时间为1～80h。本发明专利技术首次通过对头孢美唑钠加热降解，再经有效分离制得高纯度头孢美唑内酯(纯度＞98％)，该制备方法简单，所得头孢美唑内酯可作为杂质对照品，应用于头孢美唑钠的质量研究。应用于头孢美唑钠的质量研究。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度头孢美唑内酯的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种高纯度头孢美唑内酯的制备方法。

技术介绍

[0002]头孢美唑钠(Cefmetazole sodium)化学名为(6R,7S)
‑7‑
[[2
‑
(氰甲基硫)乙酰]氨基]‑7‑
甲氧基
‑3‑
[(1
‑
甲基四唑
‑5‑
基)硫甲基]‑8‑
氧代
‑5‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[4.2.0]辛
‑2‑
烯
‑2‑
甲酸钠盐，是第二代头孢菌素类半合成抗生素，其抗菌谱广，对对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有良好的抗菌效能，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、脆弱拟杆菌以及厌氧菌有良好的抗菌活性，对各种β内酰胺酶有很强的耐受性和稳定性，临床上广泛应用于呼吸道、消化道、泌尿生殖系统、皮肤及软组织等感染的治疗。
[0003]在头孢美唑钠的生产和存储中，与其他头孢类药物一样会不可避免的发生降解，国内相关文献有报道其在热、光、酸、碱条件下会降解产生杂质头孢美唑内酯，为有效的进行头孢美唑钠产品的质量控制和研究，需要使用高纯度的头孢美唑内酯作为杂质对照品进行检测，目前头孢美唑内酯标准品多为进口产品，成本高且从购买至到货有一定的周期，对使用者来说极不方便。如果能够开发一种简单且低成本的高纯度头孢美唑内酯的制备方法，不仅能够免去头孢美唑内酯标准品的购买，还可在头孢美唑钠生产和存储中随时监控产品质量，确保申报资料要求的质量研究及时顺利完成。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种高纯度头孢美唑内酯的制备方法，为头孢美唑钠质量研究提供对照品。
[0005]为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0006]一种高纯度头孢美唑内酯的制备方法，由头孢美唑钠加热降解得到的混合物经分离制得纯度大于98％的头孢美唑内酯，所述的加热温度为40～100℃，所述的加热时间为1～80h。
[0007]优选地，所述的加热温度为50～90℃，所述的加热时间为30～80h。
[0008]进一步优选地，所述的加热温度为70～90℃，所述的加热时间为50～80h。
[0009]再进一步优选地，所述的加热温度为80～90℃，所述的加热时间为50～60h。
[0010]本专利技术中，头孢美唑钠的结构式为：
[0011]Molecular Weight:493.51
[0012]头孢美唑内酯的结构式为：
[0013]Molecular Weight:355.38。
[0014]优选地，所述的分离包括粗分离制备头孢美唑内酯粗品以及将所述的头孢美唑内酯粗品经柱层析分离制备高纯度头孢美唑内酯。
[0015]进一步优选地，所述的粗分离包括如下步骤：
[0016]步骤(1)、将所述的混合物溶于水和有机溶剂的混合溶液中，调节pH值为4～5，分层，水相使用有机溶剂萃取，分层，合并有机相得到初步分离物；
[0017]步骤(2)、将步骤(1)所得的初步分离物与中性盐水溶液混合，调节pH值为6～7，分层，收集有机相得到二次分离物；
[0018]步骤(3)、将步骤(2)所得的二次分离物与中性盐水溶液混合，调节pH值为4～5，分层，收集有机相，经吸附剂脱水和脱色，过滤，收集滤液得到三次分离物；
[0019]步骤(4)、将步骤(3)所得的三次分离物脱溶得到头孢美唑内酯粗品。
[0020]进一步优选地，步骤(1)和步骤(2)中的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或丙酸乙酯中的一种或多种。
[0021]进一步优选地，步骤(1)和步骤(3)中独立地使用乙酸、盐酸、草酸或甲酸调节pH值。
[0022]进一步优选地，步骤(2)中使用质量浓度为10～30％的氨水溶液调节pH值。
[0023]进一步优选地，步骤(2)和步骤(3)中所述的中性盐水溶液独立地为质量分数为3％～10％的氯化钠水溶液。
[0024]进一步优选地，步骤(3)中，用于脱水的吸附剂为无水硫酸钠。
[0025]进一步优选地，步骤(3)中，用于脱色的吸附剂为活性炭。
[0026]进一步优选地，所述的层析柱为正向硅胶柱。
[0027]进一步优选地，所述的柱层析采用等度洗脱。
[0028]进一步优选地，所述的洗脱液为乙酸乙酯和正己烷的混合物、乙酸乙酯和正庚烷的混合物、乙酸乙酯和石油醚的混合物或乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合物。
[0029]再进一步优选地，所述的乙酸乙酯的体积为所述的洗脱液的总体积的10％～20％。
[0030]优选地，所述的层析柱中的填料为粒径为200～300目的硅胶。
[0031]优选地，所述的头孢美唑内酯粗品的上样量和所述的层析柱中的填料的质量比为1：(20～30)。
[0032]优选地，所述的洗脱速度为1～5mL/min。
[0033]优选地，柱层析分离结束后，将收集的洗脱液旋蒸脱溶得到所述的高纯度头孢美唑内酯。
[0034]一种采用所述的高纯度头孢美唑内酯的制备方法制备的头孢美唑内酯对照品。
[0035]本专利技术降解反应路线为：
[0036][0037]本专利技术与现有技术相比具有如下优势：
[0038]本专利技术首次通过对头孢美唑钠加热降解，再经有效分离制得高纯度头孢美唑内酯(纯度＞98％)，可作为杂质对照品，制备方法简单，对头孢美唑钠的质量研究起到积极作用。
附图说明
[0039]图1为实施例2中高纯度头孢美唑内酯的HPLC图；
[0040]图2为实施例2中高纯度头孢美唑内酯的MS图；
[0041]图3为实施例2中高纯度头孢美唑内酯的1H
‑
NMR图谱。
具体实施方式
[0042]下面结合实施例对本专利技术作进一步描述。但本专利技术并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本专利技术各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
[0043]为了完成申报资料要求的质量研究，需要购买头孢美唑钠杂质对照品，其中头孢美唑内酯对照品通常需从国外进口，成本高且不方便。基于头孢美唑钠的生产和存储中会不可避免的发生降解产生杂质头孢美唑内酯，专利技术人考虑是否能够将头孢美唑钠降解产生的头孢美唑内酯分离出来得到高纯度的头孢美唑内酯，这样在进行头孢美唑钠质量验证时，可以自主制备头孢美唑内酯对照品，因此，专利技术人进行了大量的研究和实验验证，开发了一种高纯度头孢美唑内酯的制备方法，进一步地，通过对制备条件的不断优化，提高了高纯度头孢美唑内酯的收率，降低了成本。
[0044]根据本专利技术，高纯度头孢美唑内酯的制备方法为：由头孢美唑钠加热降解得到的混合物经分离制得纯度大于98％的头孢美唑内本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度头孢美唑内酯的制备方法，其特征在于，由头孢美唑钠加热降解得到的混合物经分离制得纯度大于98％的头孢美唑内酯，所述的加热温度为40～100℃，所述的加热时间为1～80h。2.根据权利要求1所述的高纯度头孢美唑内酯的制备方法，其特征在于，所述的加热温度为50～90℃，所述的加热时间为30～80h。3.根据权利要求2所述的高纯度头孢美唑内酯的制备方法，其特征在于，所述的加热温度为70～90℃，所述的加热时间为50～80h。4.根据权利要求1所述的高纯度头孢美唑内酯的制备方法，其特征在于，所述的分离包括粗分离制备头孢美唑内酯粗品以及将所述的头孢美唑内酯粗品经柱层析分离制备高纯度头孢美唑内酯。5.根据权利要求4所述的高纯度头孢美唑内酯的制备方法，其特征在于，所述的粗分离包括如下步骤：步骤(1)、将所述的混合物溶于水和有机溶剂的混合溶液中，调节pH值为4～5，分层，水相使用有机溶剂萃取，分层，合并有机相得到初步分离物；步骤(2)、将步骤(1)所得的初步分离物与中性盐水溶液混合，调节pH值为6～7，分层，收集有机相得到二次分离物；步骤(3)、将步骤(2)所得的二次分离物与中性盐水溶液混合，调节pH值为4～5，分层，收集有机相，经吸附剂脱水和脱色，过滤，收集滤液得到三次分离物；步骤(4)、将步骤(3)所得的三次分离物脱溶得到头孢美唑内酯粗品。6.根据权利要求5所述的高纯度头孢美唑内酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹晓明，万军，仲海进，沈春，
申请(专利权)人：苏州东瑞制药有限公司，
类型：发明
国别省市：