一种头孢西丁钠关键中间体的合成方法技术

本申请提供一种头孢西丁钠关键中间体的合成方法，属于杂环化合物技术领域。以头孢噻吩酸溶液为处理对象，加入有机碱，加入卤代剂，经卤代甲氧化反应后，加入乙酸、盐水，调酸分层，有机层干燥、浓缩，加入环己胺成盐，过滤、烘干，得到关键中间体7

【技术实现步骤摘要】
一种头孢西丁钠关键中间体的合成方法


[0001]本申请涉及一种头孢西丁钠关键中间体的合成方法，属于杂环化合物


技术介绍

[0002]头孢西丁钠由美国默沙东公司开发，1974年上市，为头霉素类抗生素，在化学结构上与头孢菌素相仿，但其头孢烯母核的7位碳上有甲氧化。该甲氧化处于“反式”，能阻碍β
‑
内酸胺酶接近β
‑
内酰胺环，减低酶对药物的亲和，从而保护β
‑
内酰胺环不被破坏。头孢西丁抗菌谱覆盖面更广、更均衡，对革兰氏阳性和阴性、厌氧菌或需氧菌皆有较强活性，具有高度抗β
‑
内酰胺酶性质。临床上用于腹膜炎和其它腹腔内、盆腔内、妇科感染，以及败血症、心内膜炎、尿路感染(包括淋病)、呼吸道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染等。
[0003][0004]分子式：C
16
H
16
N3O7NaS2，
[0005]分子量：449.43，
[0006]CAS登记号：33564
‑
30
‑
6。
[0007]头孢西丁钠中的几个主要杂质如未甲氧化头孢西丁、双甲氧化头孢西丁R(杂质E)和双甲氧化头孢西丁S型(杂质F)，在欧洲药典EP8.0中均有明确要求，为已知杂质需要控制。而这些头孢西丁钠主要杂质的产生源头均是在头孢西丁钠关键中间体7α甲氧化头孢噻吩环己胺盐的卤代甲氧化过程中产生，然后一直衍生传递到头孢西丁钠中。研究它的合成控制方法具有重要意义。
[0008][0009]以头霉素C为起始原料的头孢西丁钠路线中，原料较难得，反应路线较长，工序复杂，收率低、成本高，不适宜工业化生产；以7
‑
MAC为原料的头孢西丁钠路线中，原料不易得，生产成本较高；目前大多数工艺均采用以7
‑
ACA或者头孢噻吩为起始原料，此路线反应选择性较高，原料易得，但正线收率偏低，质量不稳定。
[0010][0011]目前常见的一些合成路线如：
[0012]申请号为CN201910037285.9、名称为“头孢西丁钠药物制剂在经阴道子宫切除、腹腔子宫切除、剖腹(宫)产术前预防感染应用”的文献中，其合成过程为：采用7
‑
ACA和2
‑
噻吩乙酰氯合成头孢噻吩酸，烘干，冷却后加入甲醇钠，卤代剂采用次氯酸叔丁酯，加入方式为定量加入。
[0013]申请号为CN201210521436.6、名称为“7
‑
α
‑
甲氧基
‑3‑
去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成方法”的文献中，其合成过程：头孢噻吩酸需要烘干，卤代剂采用次氯酸叔丁酯，加入方式为定量加入。
[0014]申请号为CN201811640066.1、名称为“一种头孢西丁钠的合成方法”的文献，合成过程：头孢噻吩酸需要烘干，卤代剂采用次氯酸叔丁酯定量加入。
[0015]期刊“头孢西丁合成工艺的改进”(王艳峰，吴国颖等，化工生产与技术2010，17(4):25
‑
27)，合成过程：头孢噻吩酸需要烘干，卤代剂采用次氯酸叔丁酯，加入方式为定量加入，产品纯度很低，仅90％左右。
[0016]上述各种期刊文献和专利文献中，关于头孢西丁钠关键中间体
‑
7α甲氧化头孢噻吩环己胺盐的合成均为两步法，即：第一步，先制备得到头孢噻吩酸，需要烘干得到干品；第二步，头孢噻吩酸干品进行卤代甲氧化，反应为无水，卤代剂为定量加入。
[0017]分析卤代甲氧化过程，一方面，由于活性强，卤代剂容易变质或在反应中被破坏，所以加入方式为固定量加入，会导致卤代甲氧化反应不可控，卤代剂用量不会随着反应进程来调整，导致反应收率和质量偏低。另一方面，现有文献对该关键中间体的卤代甲氧化过程的研究很少，而该步骤收率不稳定、质量不可控，并体现在最终产品头孢西丁钠的质量和收率均不稳定，相应的头孢西丁钠产品的稳定性。

技术实现思路

[0018]有鉴于此，本申请提供一种头孢西丁钠关键中间体——7
‑
α甲氧化头孢噻吩环己胺盐——的合成方法，该方法不仅实现了一步法制备7
‑
α甲氧化头孢噻吩环己胺盐，同时在卤代甲氧化过程，实现对卤代甲氧化过程的精细化控制，还有效控制并大幅度降低了副反应，提高了产品收率，工艺简单，有效从源头控制降低头孢西丁钠中的主要传递杂质，产品稳定性明显提高，市场竞争力显著提升。
[0019]具体地，本申请是通过以下方案实现的：
[0020]一种头孢西丁钠关键中间体的合成方法，以头孢噻吩酸溶液为原料，
‑
60℃～
‑
90℃加入有机碱，分批加入卤代剂，经卤代甲氧化反应后，加入乙酸、盐水，调酸分层，有机层干燥、浓缩，加入环己胺成盐，过滤、烘干，得到关键中间体7
‑
α甲氧化头孢噻吩环己胺盐。
[0021]本方案直接以头孢噻吩酸溶液，一步法合成头孢西丁钠关键中间体7
‑
α甲氧化头
孢噻吩环己胺盐；头孢噻吩酸溶液加入有机碱、卤代剂经甲氧化反应，再加入乙酸、盐水，调酸分层，有机层成盐即得到关键中间体。其中核心反应为头孢噻吩酸溶液与有机碱、卤代剂的卤代甲氧化反应，卤代甲氧化反应均匀，对应在产品上表现为晶型好，易过滤、干燥，而超低温甲氧化工工艺条件，可实现区域立体选择性甲氧化过程，并配合多次分批加入卤代剂，并在甲氧基化过程中，根据检测原料残留，计算卤代剂补加量，从而实现精确控制反应终点，降低副反应，有效从源头降低后续的头孢西丁钠主要杂质，提高产品质量和纯度，显著提高了产品质量和收率；而后加入乙酸、盐水调酸分层，有机层成盐反应即可得到关键中间体，以环己胺为成盐剂合成关键中间体，减少了结晶提纯步骤，从而提升头孢西丁产品竞争力且产品稳定可靠，避免了物料损失，总收率高。
[0022]进一步的，作为优选：
[0023]所述头孢噻吩酸溶液包括但不限于将头孢噻吩酸湿品使用一定溶剂溶解分液除水后的溶液，或者头孢噻吩钠用有机溶剂加酸溶解后的溶液。此时，所述溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲醇、DMF、DMAC、四氢呋喃、乙酸乙酯以及其中一种或多种的混合溶剂，优选二氯甲烷和甲醇混合溶剂。
[0024]所述有机碱选自甲醇钠、氢钠、甲醇钾等固体或溶液中的任一种，并以甲醇钠溶液为最佳。
[0025]所述卤代剂选自亚硫酰氯、N
‑
氯代丁二酰亚胺、N
‑
溴代丁二酰亚胺、N
‑
氯代异丙胺、三甲基氯硅烷、次氯酸叔丁酯中的任一种，并以次氯酸叔丁酯为最佳。
[0026]作为另一种实现方式，上述方案还可以按照下述过程实施：
[0027]一种头孢西丁钠关键中间体的合成方法，以7
‑
ACA为原料，加2
‑
噻吩乙酰氯反应后，采用溶剂溶解得到溶液，冷却至
‑
60℃～
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种头孢西丁钠关键中间体的合成方法，其特征在于：以头孢噻吩酸溶液为处理对象，于
‑
60℃～
‑
90℃加入有机碱，分批加入卤代剂，经卤代甲氧化反应后，加入乙酸、盐水，调酸分层，有机层干燥、浓缩，加入环己胺成盐，过滤、烘干，得到关键中间体7
‑
α甲氧化头孢噻吩环己胺盐。2.根据权利要求1所述的一种头孢西丁钠关键中间体的合成方法，其特征在于，所述头孢噻吩酸溶液为头孢噻吩酸湿品经溶剂溶解分液除水后的溶液或头孢噻吩钠用溶剂加酸溶解后的溶液或头孢噻吩酸反应毕料液。3.根据权利要求2所述的一种头孢西丁钠关键中间体的合成方法，其特征在于：所述溶剂为二氯甲烷、甲醇、DMF、DMAC、四氢呋喃、乙酸乙酯中的任一种或多种的混合物。4.根据权利要求1所述的一种头孢西丁钠关键中间体的合成方法，其特征在于：所述有机碱为甲醇钠、氢钠、甲醇钾中的任一种。5.根据权利要求1所述的一种头孢西丁钠关键中间体的合成方法，其特征在于：所述卤代剂选自亚硫酰氯、N
‑
氯代丁二酰亚胺、N
‑
溴代丁二酰亚胺、N
‑
氯代异丙胺、三甲基氯硅烷、次氯酸叔丁酯中的任一种。6.一种头孢西丁钠关键中间体的合成方法，其特征在于：以7
‑
ACA为原料，加2
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王金龙，侯仲轲，张宜仲，阮剑，王亮，王超奇，史锰锰，摆皓文，王兆刚，
申请(专利权)人：浙江东盈药业有限公司，
类型：发明
国别省市：