用于预测癌症患者的药物反应性的方法技术

本发明专利技术提供了用于检测癌症患者中的基因表达或确定癌症患者对治疗，例如使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性的方法、装置和试剂盒。本发明专利技术进一步包括通过施用治疗，例如使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗来治疗癌症患者的方法，特别是当基于本文所述的生物标志物的所述表达确定所述患者对所述治疗有反应时。所述治疗有反应时。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预测癌症患者的药物反应性的方法
[0001]序列表
[0002]本申请含有序列表，该序列表已经以ASCII格式通过电子方式提交并且据此以全文引用的方式并入本文。所述ASCII副本创建于2020年5月18日，命名为51167
‑
018WO2_SEQUENCE_LISTING_5_18_20_ST25，大小为9,273字节。


[0003]生物标志物应用于预测受试者对癌症疗法的反应性。

技术介绍

[0004]DNA微阵列已用于测量患者肿瘤样本中的基因表达，以方便诊断。除了类型、阶段和起源之外，基因表达还可以揭示患者体内癌症的存在。基因表达甚至可能在预测癌症疗法的疗效方面发挥作用。近几十年来，美国国家癌症研究所(NCI)已测试了癌症治疗剂在限制60种人类癌细胞系生长方面的作用。NCI还利用DNA微阵列测量了这60种癌细胞系的基因表达。各种研究均利用NCI数据集对基因表达和治疗效果之间的关系进行了探讨。
[0005]在癌症治疗的过程中，由于采用试错法来寻找有效疗法，往往会错失关键时机。此外，癌细胞通常对先前有效的疗法产生抗性。在此类情况下，通过及早检测此类抗性将大大改善患者的疗效。
[0006]因此，本领域需要能够预测癌症患者对医疗的反应性的方法和装置。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了用于分别检测在患者(诸如患有癌症(例如乳腺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌或胰腺癌或其复发)的患者)体内的生物标志物(例如，表2和/或表3中所示的一种、两种、三种、四种、五种、十种、十五种、二十种、二十五种或所有生物标志物，诸如DDIT4(SEQ ID NO:1)和/或SCAMP3(SEQ ID NO:31))的基因表达，以及确定癌症患者(例如患有乳腺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌(RCC)、肝细胞癌(HCC)、胃肠道间质瘤(GIST)或肺癌或其复发的患者)对使用多韦替尼或其药学上可接受的盐的治疗的反应性的方法。本专利技术还提供了用于治疗有需要的患者(例如，患有乳腺癌、子宫内膜癌、RCC、HCC、GIST或肺癌或其复发的患者)的癌症的方法，包括向患者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐，其中根据本文所述的诊断方法，来确定或已经确定患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。
[0008]可以用该方法诊断或治疗的示例性癌症类型包括，例如乳腺癌(例如，雌激素受体阳性(ER pos)乳腺癌或乳腺癌的转移形式)、子宫内膜癌(例如，FGFR2突变或FGFR2非突变晚期或转移性子宫内膜癌)、肾细胞癌(RCC)、肝细胞癌(HCC)、胃肠道间质瘤(GIST)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、大细胞癌、支气管癌和乳头状腺癌)、骨髓瘤(例如多发性骨髓瘤)、结肠直肠癌(例如结肠癌和直肠癌)、白血病(例如急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性粒单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病和慢性白血病)、骨髓增生异常综
合征、淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症和淋巴细胞性淋巴瘤)、宫颈癌、前列腺癌、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤(例如少突胶质细胞瘤)、胰腺癌(例如腺鳞癌、印戒细胞癌、肝样癌、胶样癌、胰岛细胞癌和胰腺神经内分泌癌)、卵巢癌(例如卵巢腺癌或胚胎癌)、胃肠道间质瘤、肉瘤(例如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、血管肉瘤、血管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、平滑肌肉瘤、尤文氏肉瘤和横纹肌肉瘤)、乳腺癌(例如髓样癌)、ER阳性癌、膀胱癌、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌)、转移癌、口腔癌、子宫癌、睾丸癌(例如精原细胞瘤和胚胎癌)、皮肤癌(例如鳞状细胞癌和基底细胞癌)、甲状腺癌(例如，乳头状癌和髓样癌)、脑癌(例如星形细胞瘤和颅咽管瘤)、胃癌、上皮内癌、骨癌、胆道癌、眼癌、肝癌(例如肝细胞癌或肝细胞瘤)、喉癌、肾癌(例如肾细胞癌和肾母细胞瘤)、胃癌、母细胞瘤(例如肾母细胞瘤、髓母细胞瘤、血管母细胞瘤、神经母细胞瘤和视网膜母细胞瘤)、真性红细胞增多症、脊索瘤、滑膜瘤、间皮瘤、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、囊腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、上皮癌、室管膜瘤、松果体瘤、听神经瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、小肠癌、内分泌系统癌、阴茎癌、尿道癌，皮肤或眼内黑色素瘤、妇科肿瘤、儿童期实体瘤或中枢神经系统肿瘤。例如，癌症可以是实体瘤或血液学癌症。
[0009]第一方面提供了一种确定癌症(例如，上述癌症(例如乳腺癌、子宫内膜癌、RCC、HCC、GIST或肺癌)中的一种)患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性的方法。特别地，患者可能患有癌症复发，诸如乳腺癌、子宫内膜癌、RCC、HCC、GIST或肺癌的复发。该方法包括：(a)将来自患者的包含一个或多个核酸分子的样本(例如肿瘤样本)与装置(例如微阵列，例如基于脱氧核糖核酸(DNA)的平台)接触，该装置包括：(i)一个或多个单链核酸分子，其能够与选自表2的生物标志物的一种或多种敏感性生物标志物(例如，DDIT4(SEQ ID NO:1))的核苷酸特异性杂交；和/或(ii)一个或多个单链核酸分子，其能够与选自表3的生物标志物的一种或多种抗性生物标志物(例如，SCAMP3(SEQ ID NO:31))的核苷酸特异性杂交；以及(b)测量来自患者的一个或多个核酸分子与装置的单链核酸分子之间的杂交，以检测一种或多种敏感性生物标志物和/或一种或多种抗性生物标志物的表达水平。如果满足以下条件，则确定患者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应：(i)敏感性生物标志物(例如，DDIT4(SEQ ID NO:1))表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)(例如，来自与患者具有相同诊断并且已确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的参考受试者的肿瘤样本)中的敏感性生物标志物的表达水平大体上相似；(ii)抗性生物标志物(例如，SCAMP3(SEQ ID NO:31))的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)(例如，来自与患者具有相同诊断并且已确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应的参考受试者的肿瘤样本)中的抗性生物标志物的表达水平大体上相似；(iii)敏感性生物标志物(例如，DDIT4(SEQ ID NO:1))的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)(例如，来自与患者具有相同诊断并且已确定对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的参考受试者的肿瘤样本)中的敏感性生物标志物的表达水平大体上相异；并且/或者(iv)抗性生物标志物(例如，SCAMP3(SEQ ID NO:31))的表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞(例如癌细胞)或组织(例如肿瘤组织)(例如，来自与患者具有相同诊断并且已确定对多韦替尼或其药学上可接
受的盐有抗性的参考受试者的肿瘤样本)中的抗性生本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种确定患有癌症的受试者对多韦替尼或其药学上可接受的盐的反应性的方法，所述方法包括：(a)将来自所述受试者的包含一个或多个核酸分子的样本与装置接触，所述装置包括：(i)一个或多个单链核酸分子，其能够与选自表2的生物标志物的一种或多种敏感性生物标志物的核苷酸特异性杂交；和/或(ii)一个或多个单链核酸分子，其能够与选自表3的生物标志物的一种或多种抗性生物标志物的核苷酸特异性杂交；以及(b)测量来自所述样本的所述一个或多个核酸分子与所述装置的所述单链核酸分子之间的杂交，以检测所述一种或多种敏感性生物标志物和/或所述一种或多种抗性生物标志物的表达水平。2.根据权利要求1所述的方法，其中如果满足以下条件，则确定所述受试者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应：(i)所述一种或多种敏感性生物标志物的所述表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的所述一种或多种敏感性生物标志物的所述表达水平大体上相似；(ii)所述一种或多种抗性生物标志物的所述表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的所述一种或多种抗性生物标志物的所述表达水平大体上相似；(iii)所述一种或多种敏感性生物标志物的所述表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的所述一种或多种敏感性生物标志物的所述表达水平大体上相异；和/或(iv)所述一种或多种抗性生物标志物的所述表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的所述一种或多种抗性生物标志物的所述表达水平大体上相异。3.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括除多韦替尼或其药学上可接受的盐以外还向所述受试者施用一种或多种癌症疗法，其中任选地，所述一种或多种癌症疗法包括手术、放射或治疗剂。5.根据权利要求2所述的方法，其中：(i)已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织的敏感性基于NCI60细胞系的GI50数据；并且/或者(ii)已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织的抗性基于NCI60细胞系的GI50数据。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述治疗剂选自由以下项组成的组：组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、免疫检查点抑制剂、周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂、硼替佐米、卡非佐米、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、泼尼松、地塞米松、环磷酰胺(cyclophosphamide)、长春新碱、多柔比星、美法仑、卡培他滨、替加氟、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗、亚叶酸、SN
‑
38、依维莫司、替西罗莫司、博来霉素、洛莫司汀、缩酚酸肽、卡铂、厄洛替尼、吉西他滨、
米托蒽醌、顺铂、白消安、表柔比星、三氧化二砷、苯达莫司汀、氟维司群、替尼泊苷、阿霉素、地西他滨、雌莫司汀、依托泊苷、氮杂鸟嘌呤、阿克拉比星、米托蒽醌、丝裂霉素、紫杉醇、泰索帝、伊罗福文、5
‑
FU、ara
‑
c、甲基泼尼松龙、甲氨蝶呤、甲基
‑
gag、贝林司他、卡铂、伊达比星、IL4
‑
PR38、丙戊酸、全反式维甲酸(ATRA)、环磷酰胺(cytoxan)、拓扑替康、辛二酰苯胺异羟肟酸、瘤可宁、氟达拉滨、长春碱、达卡巴嗪、羟基脲、替加氟、柔红霉素、二氯甲基二乙胺、链脲菌素、卡莫司汀、巯基嘌呤、更生霉素、维甲酸、异环磷酰胺、他莫昔芬、氟尿苷、硫鸟嘌呤、PSC 833、赫赛汀、贝伐单抗、塞来昔布、易瑞沙、阿那曲唑、来曲唑和利妥昔单抗。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂为PD1抑制剂、PD
‑
L1抑制剂或CTLA
‑
4抑制剂。8.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐，其中已根据权利要求1所述的方法确定所述受试者对多韦替尼或其药学上可接受的盐有反应。9.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括：(a)将来自所述受试者的包含一个或多个核酸分子的样本与装置接触，所述装置包括：(i)一个或多个单链核酸分子，其能够与选自表2的生物标志物的一种或多种敏感性生物标志物的核苷酸特异性杂交；和/或(ii)一个或多个单链核酸分子，其能够与选自表3的生物标志物的一种或多种抗性生物标志物的核苷酸特异性杂交；(b)测量来自所述样本的所述一个或多个核酸分子与所述装置的所述单链核酸分子之间的杂交，以检测所述一种或多种敏感性生物标志物和/或所述一种或多种抗性生物标志物的表达水平；以及(c)向所述受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求9所述的方法，其中如果满足以下条件，则向所述受试者施用多韦替尼或其药学上可接受的盐：(i)所述一种或多种敏感性生物标志物的所述表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的所述一种或多种敏感性生物标志物的所述表达水平大体上相似；(ii)所述一种或多种抗性生物标志物的所述表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织中的所述一种或多种抗性生物标志物的所述表达水平大体上相似；(iii)所述一种或多种敏感性生物标志物的所述表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的所述一种或多种敏感性生物标志物的所述表达水平大体上相异；和/或(iv)所述一种或多种抗性生物标志物的所述表达水平与已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织中的所述一种或多种抗性生物标志物的所述表达水平大体上相异。11.根据权利要求10所述的方法，其中：(i)已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐敏感的细胞或组织的敏感性基于NCI60细胞系的GI50数据；并且/或者
(ii)已知对多韦替尼或其药学上可接受的盐有抗性的细胞或组织的抗性基于NCI60细胞系的GI50数据。12.根据权利要求11所述的方法，其进一步包括在施用多韦替尼或其药学上可接受的盐之前、同时或之后向所述受试者施用一种或多种附加疗法，其中任选地，所述一种或多种附加疗法包括手术、放射或治疗剂。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述治疗剂选自由以下项组成的组：组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、免疫检查点抑制剂、抗雌激素、芳香化酶抑制剂、抗促性腺激素、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、糖皮质激素、叶酸、单克隆抗体和抗肿瘤剂，其中任选地，所述治疗剂为氟维司群、伊匹木单抗、周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂、硼替佐米、卡非佐米、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、泼尼松、地塞米松、环磷酰胺(cyclophosphamide)、长春新碱、多柔比星、美法仑、卡培他滨、替加氟、伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗、亚叶酸、SN
‑
38、依维莫司、替西罗莫司、博来霉素、洛莫司汀、缩酚酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：肿瘤学风险公司，
类型：发明
国别省市：