(5-氟-2-苯胺嘧啶-4-基)氨基-N-羟基苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种(5

【技术实现步骤摘要】
(5
‑
氟
‑2‑
苯胺嘧啶
‑4‑
基)氨基
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及有机化合物合成及医药应用
，尤其涉及一种(5
‑
氟
‑2‑
苯胺嘧啶
‑4‑
基)氨基
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺衍生物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton
’
s tyrosine kinase，BTK)是一种膜结合蛋白，属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，是B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号传导分子，可通过激活B细胞表面受体，对B细胞的运输、趋化和黏附通路的信号发挥作用，对于细胞的增殖、分化和凋亡具有重要意义。BTK通过BCR信号通路调控B细胞的存活与生物学功能，成为治疗B细胞恶性肿瘤的药物作用靶标(参见：Current oncology 2019；26(2):e233
‑
e240)。FMS样酪氨酸激酶3(FMS
‑
like receptor tyrosine kinase,FLT3)是一种跨膜酪氨酸受体，由早期骨髓造血组细胞所表达(参见：Oncogene 2000；19(49):5548
‑
5557)，属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶(RTK)家族。FLT3基因突变是急性髓系白血病(AML)发生的重要原因，激活后的FLT3受体发生二聚化，与相应蛋白结合并激活下游多条信号通路(参见：Nat.Rev.Cancer 2012:12(11):753
‑
766)，诱导造血细胞异常增殖和生长，导致癌症的发生。BTK和FLT3是治疗恶性肿瘤的重要靶标，临床前及临床研究表明，双重抑制BTK和FLT3具有协同抗肿瘤作用(参见：Blood 2019；134(Supplement_1):5477
‑
5477)。因此设计合成结构新颖、具有成药性的新型BTK/FLT3双靶点药物，对于治疗恶性肿瘤来说具有重要意义。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供一类(5
‑
氟
‑2‑
苯胺嘧啶
‑4‑
基)氨基
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺衍生物，该类化合物具有BTK/FLT3双重抑制作用和良好的抗肿瘤活性。
[0004]为了实现上述目的，本公开的技术方案为：
[0005]在本专利技术的第一方面，本专利技术提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为(5
‑
氟
‑2‑
苯胺嘧啶
‑4‑
基)氨基
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺衍生物，其具有通式I所示结构：
[0006][0007]其中，R1表示吗啉基、哌啶基、C
1～6
烷基取代哌嗪基、C
1～6
直链或支链烷基；R2表示氢、卤素、甲氧基、三氟甲基、氰基、C
1～6
直链或支链烷基。
[0008]优选地，R1选自吗啉基、哌啶基、N
‑
甲基哌嗪基或N
‑
乙基哌嗪基；R2表示氢、氟或甲氧基。
[0009]优选地，上述化合物为以下任一化合物：
[0010]2‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺(I
‑
1)
[0011]2‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺(I
‑
2)
[0012]2‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺(I
‑
3)
[0013]2‑
((2
‑
((4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
氟嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺(I
‑
4)
[0014]2‑
((5
‑
氟
‑2‑
((3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺(I
‑
5)
[0015]2‑
((5
‑
氟
‑2‑
((2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺(I
‑
6)
[0016]3‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺(I
‑
7)
[0017]3‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺(I
‑
8)
[0018]3‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺(I
‑
9)
[0019]3‑
((2
‑
((4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
氟嘧啶
‑4‑
基)氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物为(5
‑
氟
‑2‑
苯胺嘧啶
‑4‑
基)氨基
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺衍生物，其中，R1选自吗啉基、哌啶基、C
1～6
烷基取代哌嗪基、C1～6直链或支链烷基；R2选自氢、卤素、甲氧基、三氟甲基、氰基、C1～6直链或支链烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自吗啉基、哌啶基、N
‑
甲基哌嗪基或N
‑
乙基哌嗪基；R2选自氢、氟或甲氧基。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下任一化合物：2
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺；2
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺；2
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺；2
‑
((2
‑
((4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
氟嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺；2
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((3
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺；2
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((2
‑
甲氧基
‑4‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺；3
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺；3
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺；3
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((4
‑
(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺；3
‑
((2
‑
((4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
氟嘧啶
‑4‑
基)氨基)
‑
N
‑
羟基苯甲酰胺；3
‑
((5
‑
氟
‑2‑
((3
‑
氟

【专利技术属性】
技术研发人员：冉凡胜，凌勇，许中原，刘云，吴红梅，谢旭东，张雨婷，王怡晨，郭李婷，
申请(专利权)人：南通大学，
类型：发明
国别省市：