一种氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种具有通式(I)或通式(II)所示结构的氨基嘧啶衍生物、其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，以及其制备方法和在制备治疗剂特别是原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂中的用途。优选地，所述氨基嘧啶衍生物、其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药具有作为蛋白激酶抑制剂，特别是TRK抑制剂的活性。活性。活性。

【技术实现步骤摘要】
一种氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种氨基嘧啶衍生物、其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，以及其制备方法和在制备治疗剂特别是TRK抑制剂中的用途。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤已经成为严重危害人类健康的疾病之一。人类与癌症的抗争史已有近一个世纪之久。抗肿瘤药物的研发正在逐步由非选择性的化疗药物向具有高选择性的靶向药物转变。自伊马替尼上市以来，以激酶为靶点的抗肿瘤药物研发就步入了快车道。随着精准医疗概念的提出，针对特定生物标志物来划分肿瘤类型已经是大势所趋。而靶向特定生物标志物来医治肿瘤的疗法，已经收获了大量成功的临床经验。
[0003]大约有17％
‑
20％的肿瘤是由NTRK基因融合引起的，NTRK是编码TRK蛋白的DNA序列。TRK全称是原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin receptor kinase)，是细胞表面受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase，RTK)家族的一员。TRK共有三种亚型，分别是由NTRK本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氨基嘧啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于：所述氨基嘧啶衍生物具有通式(I)或通式(II)所示结构：其中，R1选自氢，卤素，硝基，氰基，C1
‑
C4烷基，C1
‑
C4卤代烷基，N上有烷基取代或无取代的氨基；R2选自芳基甲基氨基，2
‑
芳基吡咯烷基，2
‑
芳基氮杂环丁烷基或2
‑
芳基哌啶基，其中，芳基选自苯基，吡啶基或嘧啶基，并且所述芳基无取代或进一步被1
‑
4个Ra取代；Ra选自氢，卤素，C1
‑
C4烷基或C1
‑
C4卤代烷基；R3选自氢，卤素，磺胺基，羟基，烷氧基，O上有取代或无取代的羟甲基，N上有烷基取代或无取代的氨基，N上被1
‑
2个Rb所取代的酰胺基，含1
‑
2个杂原子的C3
‑
C7脂肪环，其中，环上包含不多于2个羰基，或者环上氢原子进一步被不多于2个有烷基取代或无取代的氨基取代，杂原子选自氮，氧或硫，或者在所述杂原子上进一步被C1
‑
C4烷基取代；Rb选自氢，C1
‑
C4烷基，C3
‑
C7环烷基，含1
‑
2个杂原子的C3
‑
C7脂肪环，其中，环上包含不多于2个羰基，或者环上氢原子进一步被不多于2个有烷基取代或无取代的氨基取代，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被C1
‑
C4烷基取代；X和Y选自C或N，且X和Y是相同的或不同的；Z1和Z2选自C或杂原子，且Z1和Z2是相同的或不同的，其中，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被C1
‑
C4烷基取代。2.根据权利要求1所述的氨基嘧啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于：其中，R1选自氢，卤素，硝基，氰基，甲基，三氟甲基，氨基，甲氨基或二甲氨基；R2选自芳基甲基氨基或2
‑
芳基吡咯烷基，其中，芳基选自苯基，吡啶基或嘧啶基，并且所述芳基无取代或进一步被1
‑
4个Ra取代；Ra选自氢，卤素，C1
‑
C4烷基或C1
‑
C4卤代烷基；R3选自氢，卤素，磺胺基，羟基，烷氧基，O上有取代或无取代的羟甲基，N上有烷基取代或无取代的氨基，N上被1
‑
2个Rb所取代的酰胺基，含1
‑
2个杂原子的C3
‑
C7脂肪环，其中，环上包含不多于2个羰基，或者环上氢原子进一步被不多于2个有烷基取代或无取代的氨基取代，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被C1
‑
C4烷基取代；Rb选自氢，C1
‑
C4烷基，C3
‑
C7环烷基，含1
‑
2个杂原子的C3
‑
C7脂肪环，其中，环上包含不多于2个羰基，或者环上氢原子进一步被不多于2个有烷基取代或无取代的氨基取代，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被C1
‑
C4烷基取代；
X和Y均为C；Z1和Z2选自C或杂原子，且Z1和Z2是相同的或不同的，其中，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被甲基取代。3.根据权利要求1或权利要求2所述的氨基嘧啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于：其中，R1选自氢，卤素，硝基，氰基，甲基，三氟甲基，氨基，甲氨基或二甲氨基；R2选自苄胺基或2
‑
苯基吡咯烷基，并且所述R2无取代或进一步被1
‑
4个Ra取代；Ra选自氢，卤素，C1
‑
C4烷基或C1
‑
C4卤代烷基；R3选自氢，卤素，磺胺基，O上有取代或无取代的羟甲基，N上有烷基取代或无取代的氨基，N上被1
‑
2个Rb所取代的酰胺基，含1
‑
2个杂原子的C3
‑
C7脂肪环，其中，环上包含不多于2个羰基，或者环上氢原子进一步被不多于2个有烷基取代或无取代的氨基取代，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被C1
‑
C4烷基取代；Rb选自氢，C1
‑
C4烷基，C3
‑
C7环烷基，含1
‑
2个杂原子的C3
‑
C7脂肪环，其中，环上包含不多于2个羰基，或者环上氢原子进一步被不多于2个有烷基取代或无取代的氨基取代，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被C1
‑
C4烷基取代；X和Y均为C；Z1和Z2选自C或杂原子，且Z1和Z2是相同的或不同的，其中，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被甲基取代。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的氨基嘧啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于：其中，R1选自氢，卤素，硝基，氰基，甲基或三氟甲基；R2选自苄胺基或2
‑
苯基吡咯烷基，并且所述R2无取代或进一步被1
‑
4个Ra取代；Ra选自氢，卤素，C1
‑
C4烷基或C1
‑
C4卤代烷基；R3选自氢，磺胺基，羟甲基，被C1
‑
C4烷基取代的羟甲基，氨基，甲氨基，二甲氨基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，被C1
‑
C4烷基取代的哌嗪基，高哌嗪基，被C1
‑
C4烷基取代的高哌嗪基，2
‑
氧代吗啉基，2
‑
氧代哌嗪基，3
‑
氧代哌嗪基，哌啶基，1
‑
氮杂环丁基，吡咯烷基或含有Rb取代的羰基；Rb选自氢，N上有取代或无取代的氨基，含1
‑
2个杂原子的C3
‑
C7脂肪环，其中，环上包含不多于2个羰基，或者环上氢原子进一步被不多于2个有烷基取代或无取代的氨基取代，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被C1
‑
C4烷基取代；或者，Rb选自含有Rc取代的氨基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，被C1
‑
C4烷基取代的哌嗪基，高哌嗪基，被C1
‑
C4烷基取代的高哌嗪基，2
‑
氧代吗啉基，2
‑
氧代哌嗪基，3
‑
氧代哌嗪基，哌啶基，1
‑
氮杂环丁基，吡咯烷基，4
‑
氨基哌啶基，其中所述氨基无取代或进一步被1
‑
2个C1
‑
C4烷基取代，3
‑
氨基哌啶基，其中所述氨基无取代或进一步被1
‑
2个C1
‑
C4烷基取代；
Rc选自氢，C1
‑
C4烷基，C3
‑
C7含1
‑
2个杂原子的脂肪环，其中，环上可包括不多于2个羰基，环上氢原子可进一步被不多于2个有烷基取代或无取代的氨基取代，杂原子可为氮，氧，硫，当杂原子为氮原子时，氮原子可进一步被C1
‑
C4烷基取代；或者，Rb选自氢，氨基，二甲氨基，哌啶
‑4‑
氨基，其中所述哌啶环上的N原子无取代或进一步被C1
‑
C4烷基取代，哌啶
‑3‑
氨基，其中所述哌啶环上的N原子无取代或进一步被C1
‑
C4烷基取代，四氢吡咯基
‑2‑
氨基，其中所述四氢吡唑环上的N原子无取代或进一步被C1
‑
C4烷基取代，氮杂环丁基
‑2‑
氨基，其中所述氮杂环丁基上的N原子无取代或进一步被C1
‑
C4烷基取代，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，被C1
‑
C4烷基取代的哌嗪基，高哌嗪基，被C1
‑
C4烷基取代的高哌嗪基，2
‑
氧代吗啉基，2
‑
氧代哌嗪基，3
‑
氧代哌嗪基，哌啶基，1
‑
氮杂环丁基，吡咯烷基，4
‑
氨基哌啶基，其中所述氨基无取代或进一步被1
‑
2个C1
‑
C4烷基取代，3
‑
氨基哌啶基，其中所述氨基无取代或进一步被1
‑
2个C1
‑
C4烷基取代；X和Y均为C；Z1和Z2选自C或杂原子，且Z1和Z2是相同的或不同的，其中，杂原子选自氮，氧或硫，当杂原子为氮原子时，氮原子无取代或进一步被甲基取代。5.根据权利要求1所述的氨基嘧啶衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于：所述衍生物为；4
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]嘧啶
‑2‑
基}氨基苯磺酰胺3
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]嘧啶
‑2‑
基}氨基苯磺酰胺[3
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]嘧啶
‑2‑
基}氨基)苄基]甲醇5
‑
氯
‑
N2‑
[4
‑
(二甲氨基)苄基]
‑
N4‑
(三氟苄基)嘧啶
‑
2,4
‑
二胺5
‑
氯
‑
N2‑
[4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苄基]
‑
N4‑
(三氟苄基)嘧啶
‑
2,4
‑
二胺
5
‑
氯
‑
N2‑
[3
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苄基]
‑
N4‑
(三氟苄基)嘧啶
‑
2,4
‑
二胺5
‑
氯
‑
N2‑
[4
‑
(4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)苄基]
‑
N4‑
(三氟苄基)嘧啶
‑
2,4
‑
二胺5
‑
氯
‑
N2‑
[4
‑
(4
‑
吗啉基)苄基]
‑
N4‑
(三氟苄基)嘧啶
‑
2,4
‑
二胺5
‑
氯
‑
N2‑
[3
‑
(4
‑
吗啉基)苄基]
‑
N4‑
(三氟苄基)嘧啶
‑
2,4
‑
二胺4
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]嘧啶
‑2‑
基}氨基苯甲酰胺5
‑
氯
‑
N2‑
[3
‑
(乙氧基甲基)苄基]
‑
N4‑
(三氟苄基)嘧啶
‑
2,4
‑
二胺5
‑
氯
‑
N2‑
[3
‑
(异丙氧基甲基)苄基]
‑
N4‑
(三氟苄基)嘧啶
‑
2,4
‑
二胺
4
‑
[4
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]嘧啶
‑2‑
基}氨基)苄基]吗啉
‑3‑
酮[4
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]吡啶
‑2‑
基}氨基)苯基](4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基酮[3
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]吡啶
‑2‑
基}氨基)苯基](4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基酮[4
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]吡啶
‑2‑
基}氨基)苯基](吗啉基)甲基酮[3
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]吡啶
‑2‑
基}氨基)苯基](吗啉基)甲基酮[3
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]吡啶
‑2‑
基}氨基)苯基](哌啶
‑1‑
基)甲基酮[3
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]吡啶
‑2‑
基}氨基)苯基](4
‑
乙基哌嗪
‑1‑
基)甲基酮
[3
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]吡啶
‑2‑
基}氨基)苯基](4
‑
异丙基哌嗪
‑1‑
基)甲基酮4
‑
[3
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]嘧啶
‑2‑
基}氨基)苯甲酰基]哌嗪
‑2‑
酮[3
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]吡啶
‑2‑
基}氨基)苯基](哌嗪
‑1‑
基)甲基酮[3
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]吡啶
‑2‑
基}氨基)苯基](4
‑
甲基
‑
1,4高哌嗪
‑1‑
基)甲基酮[3
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]吡啶
‑2‑
基}氨基)苯基](1,4高哌嗪
‑1‑
基)甲基酮[3
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]吡啶
‑2‑
基}氨基)苯基][4
‑
(二甲氨基)哌啶
‑1‑
基]甲基酮[3
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]吡啶
‑2‑
基}氨基)苯基][4
‑
(甲氨基)哌啶
‑1‑
基]甲基酮
[3
‑
({5
‑
氯
‑4‑
[(3
‑
氟苄基)氨基]吡啶
‑2‑
基}氨基)苯基](4
‑
氨基哌啶
‑1‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵冬梅，吴天啸，程卯生，秦桥花，张储，吕瑞成，刘念，孙逸祥，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：