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基于芳基含氮杂环修饰的5-氟-嘧啶二胺苯甲酸酯及其制备方法与应用技术

技术编号:32297954 阅读:21 留言:0更新日期:2022-02-12 20:08
本发明专利技术属于有机化合物合成及医药应用技术领域,公开一种基于芳基含氮杂环修饰的5

【技术实现步骤摘要】
基于芳基含氮杂环修饰的5



嘧啶二胺苯甲酸酯及其制备方法与应用


[0001]本专利技术涉及有机化合物合成及医药应用领域,尤其涉及一种基于芳基含氮杂环修饰的5



嘧啶二胺苯甲酸酯及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton

s tyrosine kinase,BTK)是一种膜结合蛋白,属于非受体酪氨酸激酶Tec家族,是B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号传导分子,可通过激活B细胞表面受体,对B细胞的运输、趋化和黏附通路的信号发挥作用,对于细胞的增殖、分化和凋亡具有重要意义。BTK通过BCR信号通路调控B细胞的存活与生物学功能,成为治疗B细胞恶性肿瘤的药物作用靶标(参见:Current oncology 2019;26(2):e233

e240)。FMS样酪氨酸激酶3(FMS

like receptor tyrosine kinase,FLT3)是一种跨膜酪氨酸受体,由早期骨髓造血组细胞所表达(参见:Oncogene 2000;19(49):5548

5557),属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶(RTK)家族。FLT3基因突变是急性髓系白血病(AML)发生的重要原因,激活后的FLT3受体发生二聚化,与相应蛋白结合并激活下游多条信号通路(参见:Nat.Rev.Cancer 2012:12(11):753

766),诱导造血细胞异常增殖和生长,导致癌症的发生。BTK和FLT3是治疗恶性肿瘤的重要靶标,临床前及临床研究表明,双重抑制BTK和FLT3具有协同抗肿瘤作用(参见:Blood 2019;134(Supplement_1):5477

5477)。因此设计合成结构新颖、具有成药性的新型BTK/FLT3双靶点药物,对于治疗恶性肿瘤来说具有重要意义。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于提供一种基于芳基含氮杂环修饰的5



嘧啶二胺苯甲酸酯及其制备方法与应用,该类化合物具有BTK/FLT3双重抑制作用且具有抗肿瘤活性。
[0004]为了实现上述目的,本专利技术公开了如下技术方案:
[0005]本专利技术提供了一种化合物或其药学上可接受的盐,该化合物为基于芳基含氮杂环修饰的5



嘧啶二胺苯甲酸酯,其具有通式I所示结构:
[0006][0007]其中,R1表示C1‑6直链烷基酯基或C1‑6支链烷基酯基;R2表示吗啉基、哌啶基、取代哌嗪基、C
1~6
直链或支链烷基;R3表示氢、卤素、甲氧基、三氟甲基、氰基、C
1~6
直链或支链烷基;
[0008]优选地,R1表示

COOMe;R2表示吗啉基、哌啶基、N

甲基哌嗪基或N

乙基哌嗪基;R3表示氢、氟、甲氧基;
[0009]优选地,该化合物选自以下任一化合物:
[0010]2‑
((5


‑2‑
((4

吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯(I

1)
[0011]2‑
((5


‑2‑
((4

(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯(I

2)
[0012]2‑
((5


‑2‑
((4

(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯(I

3)
[0013]2‑
((2

((4

(4

乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
氟嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯(I

4)
[0014]2‑
((5


‑2‑
((3


‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯(I

5)
[0015]2‑
((5


‑2‑
((2

甲氧基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯(I

6)
[0016]3‑
((5


‑2‑
((4

吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯(I

7)
[0017]3‑
((5


‑2‑
((4

(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯(I

8)
[0018]3‑
((5


‑2‑
((4

(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯(I

9)
[0019]3‑
((2

((4

(4

乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
氟嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯(I

10)
[0020]3‑
((5


‑2‑
((3


‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯(I

11)
[0021]3‑
((5


‑2‑
((2

甲氧基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯(I

12)
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有通式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物为基于芳基含氮杂环修饰的5



嘧啶二胺苯甲酸酯,其中,R1表示C1‑6直链烷基酯基或C1‑6支链烷基酯基;R2表示吗啉基、哌啶基、取代哌嗪基、C1‑6直链烷基或C1‑6支链烷基;R3选自氢、卤素、甲氧基、三氟甲基、氰基、C1‑6直链烷基或C1‑6支链烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,R1表示

COOMe;R2表示吗啉基、哌啶基、N

甲基哌嗪基或N

乙基哌嗪基;R3选自氢、氟或甲氧基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述化合物选自以下任意化合物:2

((5


‑2‑
((4

吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯;2

((5


‑2‑
((4

(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯;2

((5


‑2‑
((4

(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯;2

((2

((4

(4

乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
氟嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯;2

((5


‑2‑
((3


‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯;2

((5


‑2‑
((2

甲氧基
‑4‑
(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯;3

((5


‑2‑
((4

吗啉苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯;3

((5


‑2‑
((4

(4

甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯;3

((5


‑2‑
((4

(哌啶
‑1‑
基)苯基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯;3

((2

((4

(4

乙基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑5‑
氟嘧啶
‑4‑
基)氨基)苯甲酸甲酯;3

(...

【专利技术属性】
技术研发人员:冉凡胜刘云许中原孟迟陶维志姚俊辰刘星星胡义荣
申请(专利权)人:南通大学
类型:发明
国别省市:

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