一种2,4-二胺基-6-氯嘧啶的制备方法技术

本发明专利技术提供一种2,4

【技术实现步骤摘要】
一种2，4
‑
二胺基
‑6‑
氯嘧啶的制备方法


[0001]本专利技术属于医药原料制备
，特别涉及一种2，4
‑
二胺基
‑6‑
氯嘧啶的制备方法。

技术介绍

[0002]有机化合物2，4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶(英文名称：2，4
‑
Diamino
‑6‑
chloropyrimidine，简写DACP)是合成敏乐啶(米诺地尔Minoxidil)的主要原料，同时又用于电解行业的辅助材料，根据现有的文献报道，生产工艺以2，4
‑
二氨基
‑6‑
羟基嘧啶在三氯氧磷下氯代得到的DACP普遍存在收率低、工序繁琐、产生大量含磷废水和成本高。
[0003]现有的生产工艺大致分两种，一是(《山东医药工业》1996年第十五卷第4期《敏乐啶的合成研究》)，在反应完毕后经过水淬灭中和，再用乙酸乙酯萃取而得，该方法使用大量的三氯氧磷，淬灭后又使用数倍的碱进行中和处理，容易产生巨量的废水，并且实验证明萃取效率极低，需要30～40倍的乙酸乙酯才能完成萃取，导致设备利用率低，无法提高产量。
[0004]二是已经公开的现有专利方法，虽然有的方法介绍工艺简便，易于工业化，但其描述的收率与实际相差较大，并且产品含量较低，任然存在成本较高、市场竞争力差的问题。为此，本专利技术提供一种2，4
‑
二胺基
‑6‑
氯嘧啶的制备方法。r/>
技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种更优化的制备2，4
‑
二胺基
‑6‑
氯嘧啶的制备方法，大大提高了收率，降低操作难度，保证三氯氧磷淬灭的安全性，并且适合工业化大批量生产，在生产中产生的磷酸酯容易回收，综合成本更加低廉。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术提供的一种2，4
‑
二胺基
‑6‑
氯嘧啶的制备方法，具体包括以下步骤：
[0007]步骤S1：以2，4
‑
二氨基
‑6‑
羟基嘧啶(简写DAHP)为起始原料与三氯氧磷在第一温度下反应得到2，4
‑
二(二氯磷酰)氨基
‑6‑
氯嘧啶，反应结束后蒸馏出多余的三氯氧磷，所述三氯氧磷可回收利用，反应式如下：
[0008][0009]步骤S2：在第二温度下用醇淬灭，并加入分散剂，升温继续反应后，在第三温度下过滤得到2，4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶盐酸盐和滤液，所述滤液用于回收溶剂和磷酸酯类化合物，反应式如下：
[0010][0011]步骤S3：向步骤S2所述2，4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶盐酸盐加入纯水和氨水进行中和，再用乙酸乙酯萃取、浓缩得到2，4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶，反应式如下：
[0012][0013]进一步的，所述2，4
‑
二氨基
‑6‑
羟基嘧啶与三氯氧磷的重量比为3.5～5∶1，优选重量比为3.5∶1；
[0014]进一步的，所述第一温度为90～110℃，最佳温度为105℃，反应时间为4～8小时，最佳反应时间为6小时；
[0015]进一步的，所述第二温度为0～40℃，所述醇选自C1～C4的低级醇或苄醇，采用低级醇相较于水淬灭有富集效应，醇淬灭更加安全平缓，最佳醇为乙醇；
[0016]进一步的，所述醇与三氯氧磷的摩尔比3～5∶1，最佳摩尔比为3∶1；
[0017]进一步的，所述升温继续反应的温度为30℃～80℃，最佳温度为所述醇发生回流的温度；
[0018]进一步的，所述分散剂为与磷酸酯互溶的有机溶剂，所述分散剂选自甲醇、乙醇、苄醇、异丙醇、乙醚、甲叔醚、乙酸乙酯、丙酮、乙腈一种或者混合；最优的有机溶剂为乙酸乙酯；所述分散剂与磷酸酯体积比为8～10∶1(V/V)，优选为8∶1；
[0019]进一步的，所述第三温度为
‑
20℃～30℃，最佳温度为20～30℃，过滤得到的所述滤液经过减压蒸馏回收盐酸、醇和磷酸酯，相对于用水淬灭产生的磷酸，磷酸酯沸点更低，不易分解，易于回收；
[0020]进一步的，所述氨水中和pH为6～7，在此pH条件下可充分萃取完全DACP，有效节约氨水用量。
[0021]相比于现有技术，本专利技术具有如下有益效果：本专利技术使用醇淬灭三氯氧磷，一方面使淬灭更加安全平缓，不会冲料，另一方面加入极性较低的分散剂将产物析出，提高收率，回收率大于70％，最高收率可达82％，生成的磷酸酯比磷酸的沸点更低，温度稳定性高，更易于回收，成本优势明显。
附图说明
[0022]图1是本专利技术一种2，4
‑
二胺基
‑6‑
氯嘧啶的1H
‑
NMR曲线图；
[0023]图2是本专利技术一种2，4
‑
二胺基
‑6‑
氯嘧啶的质谱仪MS曲线图；
[0024]图3是本专利技术一种2，4
‑
二胺基
‑6‑
氯嘧啶的HPLC曲线图。
具体实施方式
[0025]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术作进一步的详细说明，以使本领域技术人员能够充分理解本专利技术的
技术实现思路
。应理解，以下实施例用于对本专利技术进行进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制，本领域的技术人员根据本专利技术的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本专利技术的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
[0026]实施例1：
[0027]称取2，4
‑
二氨基
‑6‑
羟基嘧啶(12.6g)加入三口瓶中，加入POCl3(53.5g)加入反应瓶中，升温至105℃，搅拌6h。反应结束后蒸出多余的POCl3，降温至30～40℃，缓慢滴加乙醇(37ml)，滴毕后升温至回流反应2h，降温，加入乙酸乙酯(96ml)。降温搅拌2h，过滤。得到DACP盐酸盐17.8g。
[0028]将DACP盐酸盐加入水(40ml)中，升温至70℃溶解，用氨水中和至pH6～7，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得到DACP纯品11.8g，收率82.0％，HPLC：99.2％。[M+H+]＝145.1，H
‑
NMR(DMSO
‑
d6)：δ6.64(S，NH2)，δ6.42(S，NH2)，δ5.73(S，Ar
‑
H)。
[0029]实施例2：
[0030]称取2，4
‑
二氨基
‑6‑
羟基嘧啶(12.6g)加入三本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,4
‑
二胺基
‑6‑
氯嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤S1：以2,4
‑
二氨基
‑6‑
羟基嘧啶(简写DAHP)为起始原料与三氯氧磷在第一温度下反应得到2,4
‑
二(二氯磷酰)氨基
‑6‑
氯嘧啶，反应结束后蒸馏出多余的三氯氧磷；步骤S2：在第二温度下用醇淬灭，并加入分散剂，升温继续反应后，在第三温度下过滤得到2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶盐酸盐和滤液，所述滤液用于回收溶剂和磷酸酯类化合物；步骤S3：向步骤S2所述2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶盐酸盐加入纯化水和氨水进行中和，再用乙酸乙酯萃取、浓缩得到2,4
‑
二氨基
‑6‑
氯嘧啶。2.根据权利要求1所述2,4
‑
二胺基
‑6‑
氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述2,4
‑
二氨基
‑6‑
羟基嘧啶与三氯氧磷的重量比为3.5～5:1。3.根据权利要求1所述2,4
‑
二胺基
‑6‑
氯嘧啶的制备方法，其特征在于：所述第一温度为90～110℃，所述第二温...

【专利技术属性】
技术研发人员：周海亮，梁志寿，高慧丽，
申请(专利权)人：江苏睿实生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：