蟛蜞菊内酯在制备激活NK细胞的药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于免疫调节药物技术领域，特别是涉及蟛蜞菊内酯在制备激活NK细胞的药物中的应用。本发明专利技术通过实验研究发现，蟛蜞菊内酯能够促进NK92

【技术实现步骤摘要】
蟛蜞菊内酯在制备激活NK细胞的药物中的应用


[0001]本专利技术属于免疫调节药物
，特别是涉及蟛蜞菊内酯在制备激活NK细胞的药物中的应用。

技术介绍

[0002]自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)是外周血淋巴细胞的第三大亚群，约占所有循环淋巴细胞的10
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15％。在外周血中，大部分循环NK细胞(约90％)被认为是成熟的细胞毒性亚群，这些细胞被称为CD56
dim
NK细胞，其特点是具有强大的杀伤能力。CD56
bright
NK细胞亚群约占外周血NK细胞的10％，它们在早期病毒感染中负责细胞因子反应。NK细胞是先天性淋巴细胞，由骨髓中常见的淋巴祖细胞发育而来，是抵御感染、应激和恶性细胞的第一道防线。NK细胞无需抗原预先致敏就能破坏靶细胞(如病毒感染的靶细胞、某些肿瘤细胞和受损的细胞)，并且其杀伤无MHC限制性，应答速度快，在免疫应答早期即可发挥作用，具有免疫清除和免疫监视的作用，对宿主抵抗病毒感染和免疫恶性肿瘤监测至关重要。
[0003]NK细胞的功能受化学信使(包括细胞因子)的影响，并通过激活和抑制细胞表面受体的信号调控。NK细胞释放各种细胞因子，并通过表面标志物或受体识别肿瘤细胞，激活“自我缺失识别”和“应激诱导识别”功能，发挥细胞毒性作用。因此，能够激活NK细胞以发挥其细胞毒性作用对于癌症治疗有着重要的积极意义。此外，NK细胞也能够区分健康细胞和病毒感染细胞。NK细胞可以产生丰富的抗病毒细胞因子，释放颗粒酶B等细胞毒性颗粒，触发FAS/TRAIL通路，诱导感染细胞凋亡。当面对病毒感染(如HMCV、HIV和HCV)时，能够调节NK细胞功能的药物对于控制急性病毒感染至关重要。总之，开发能够介导NK细胞的活化和功能的药物，对于发挥NK细胞抗菌、抗病毒以及抗肿瘤免疫治疗方面的作用具有重要意义。

技术实现思路

[0004]针对以上问题，本专利技术提供蟛蜞菊内酯在制备激活NK细胞的药物中的应用。本专利技术通过实验研究发现，蟛蜞菊内酯能够影响NK细胞JAK
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STAT信号通路，促进颗粒酶B以及穿孔素的表达，提高趋化因子受体CXCR4、CCR7的表达，从而产生激活NK细胞，发挥免疫清除和免疫监视的作用。
[0005]为达到上述专利技术目的，本专利技术实施例采用了如下的技术方案：
[0006]一方面，本专利技术实施例提供蟛蜞菊内酯在制备激活NK细胞的药物中的应用。
[0007]蟛蜞菊内酯(Wedelolactone，Wed)，是呋喃香豆素类化合物，主要从菊科植物鳢肠的全草墨旱莲中分离得到的，是补益类中药墨旱莲的主要药效成分之一，具有抗肿瘤、抗炎、抗骨质疏松、抗氧化、抗病毒、保肝、调节脂质代谢等药理活性。本专利技术通过实验研究发现，蟛蜞菊内酯能够提高NK92
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MI细胞JAK
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STAT信号通路相关蛋白的表达，促进NK92
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MI细胞颗粒酶B以及穿孔素的表达，进而增强NK92
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MI细胞杀伤作用；同时，蟛蜞菊内酯还能通过促进NK92
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MI细胞CXCR4、CCR7的mRNA表达，从而促进NK92
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MI细胞迁移。蟛蜞菊内酯通过上述两方面作用，能够激活NK细胞，发挥免疫清除和免疫监视的作用。因此，蟛蜞菊内酯可用
于制成激活NK细胞的药物。
[0008]优选地，所述激活NK细胞的药物为促进NK细胞JAK
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STAT信号通路相关蛋白表达的药物。
[0009]Janus激酶(JAK)/STAT途径转导是对NK细胞生物学至关重要的信号通路，参与调节NK细胞的细胞毒性功能。在所有STAT蛋白中，STAT5是NK细胞发育、成熟、存活和功能的主要调节因子。NK细胞的发育始于骨髓中的前体细胞，由诱导STAT5激活的信号驱动。在稳态条件下，STAT5通过直接调节Bcl2表达维持NK细胞存活。STAT5也是终末分化和适应性性NK细胞所必需的。在肿瘤免疫中，NK细胞通过激活性和抑制性受体来介导抗肿瘤作用，其中IL
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15增强NK细胞JAK
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STAT信号的表达，增加干扰素
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γ的分泌和细胞毒性，增强对肿瘤的杀伤作用，STAT5是NK细胞功能的主调节器。
[0010]STAT3也参与调节NK细胞功能的许多方面，包括细胞毒性、细胞因子介导的效应以及与免疫系统其他成员的相互作用。虽然STAT3和STAT5有共同的DNA识别位点，但STAT3与STAT5往往介导不同甚至相反的生物效应。通过释放穿孔素和颗粒酶，诱导肿瘤细胞凋亡是主要的一种方式。STAT3通过抑制穿孔素、颗粒酶B和NKG2D的表达，在抑制NK细胞效应器功能方面发挥作用。有研究表明IL
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21可以通过激活STAT3，增加NK细胞表面激活性受体NKG2D的表达，从而增加NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。IL
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15刺激诱导NK细胞中STAT3和STAT5同时激活，表明STAT3对于控制IL
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15/STAT5介导的NK细胞细胞毒性以防止有害的过度活性中发挥负反馈调节的重要作用。
[0011]此外，STAT1也是IFN
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γ产生和NK细胞毒性的关键调节因子。研究表明，Stat1
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/
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KO小鼠成熟NK细胞的频率较低，对病毒和细菌感染的易感性较高。STAT1
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S727 A小鼠表现出正常的NK细胞发育，增强了NK细胞对一系列肿瘤细胞的细胞毒性，并伴有较高水平的穿孔素和颗粒酶B表达。
[0012]因此，本专利技术将蟛蜞菊内酯用于制备通过JAK/STAT通路来激活NK细胞的药物对于发挥NK细胞毒性作用有着的积极意义。
[0013]优选地，所述激活NK细胞的药物为促进NK细胞颗粒酶B和穿孔素表达的药物。实验结果表明，蟛蜞菊内酯有促进NK细胞颗粒酶B和穿孔素的表达的作用。
[0014]优选地，所述激活NK细胞的药物为促进NK细胞CXCR4、CCR7的mRNA表达的药物。
[0015]NK细胞的再循环、分布和对各个器官的依赖主要取决于器官特异性的趋化因子。趋化因子受体的表达和相应的NK细胞趋化反应可以在细胞因子介导下进行，并受到它的调节，可能更好地归巢于相应配体表达的肿瘤位点。机体遭受炎症侵袭时，CCR7具有重要的招募NK细胞抵御炎症的功能。CXCR4在次级淋巴组织中白细胞归巢及炎症部位的募集中起重要作用。
[0016]优选地，所述激活NK细胞的药物为促进NK92
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MI细胞迁移的药物。成熟NK细胞可分布于外周循环血、脾、肺及肝等器官中，具有较强的迁移活性。NK细胞的迁移活动受多种因素调控，能迅速迁移至病变部位，在炎症感染治疗、肿瘤疾病防御、应激保护和正常免疫调控中起积极作用。
[0017]第二方面，本专利技术实施例还提供了一种激活N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.蟛蜞菊内酯在制备激活NK细胞的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述激活NK细胞的药物为促进NK细胞JAK
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STAT信号通路相关蛋白表达的药物。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述激活NK细胞的药物为促进NK细胞颗粒酶B和穿孔素表达的药物。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述激活N...

【专利技术属性】
技术研发人员：王虹，陈璐，高秀梅，王萌，孙伟，王少峡，王炎炎，张晓旭，田星，吴照霞，靳杨，孙旺杰，
申请(专利权)人：天津中医药大学，
类型：发明
国别省市：