用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物制造技术

本发明专利技术涉及塞来昔布或其药学上可接受的盐的稳定的口服液体药物组合物。当在pH 2.0的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中在37℃

【技术实现步骤摘要】
用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物
[0001]优先权
[0002]本申请是申请日为2016年5月27日、中国专利申请号为201680031177.5且专利技术名称为“用于治疗疼痛的塞来昔布口服组合物”的中国专利申请的分案申请，并且本申请要求2015年5月28日提交的第2682/CHE/2015号印度专利申请和2015年12月10日提交的第6614/CHE/2015号印度专利申请的优先权，其全部公开内容通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]非甾体抗炎药(NSAID)通常用于治疗急性疼痛、炎性疼痛、内脏痛、突破性疼痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、痛经、手术后疼痛、急性产后疼痛、术后疼痛管理、骨关节炎慢性疼痛、类风湿关节炎和其他疾病和原因导致的疼痛。
[0004]塞来昔布在美国以商标名被批准为口服胶囊，并用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛、慢性疼痛、原发性痛经和家族性腺瘤性息肉病。可购得的的标示剂量为50mg、100mg、200mg和400mg。
[0005]在授权给Searle的第5,466,823号美国专利中描述了塞来昔布(一类1,5
‑
二芳基吡唑及其盐)以及用于制备此类化合物的方法。
[0006]塞来昔布的化学命名为4
‑
[5
‑
(4
‑
甲基苯基)
‑3‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吡唑
‑1‑
基]苯磺酰胺，为二芳基取代的吡唑。化学式(empirical formula)为C
17
H
14
F3N3O2S，分子量为381.38；化学结构如下：
[0007][0008]第5,466,823号美国专利一般涉及用于1,5
‑
二芳基吡唑给药的制剂(包括可口服递送的剂型如片剂和胶囊剂)。
[0009]第5,760,068号美国专利描述了包括塞来昔布在内的一类1,5
‑
二芳基吡唑化合物，其为环氧合酶
‑
2的选择性抑制剂，并且除其他病症和障碍外，可以用于治疗与类风湿性关节炎和骨关节炎相关的病理病症。
[0010]塞来昔布是属于生物药学分类系统II类的疏水性和高渗透性药物。塞来昔布是一种基本上不溶于水的中性分子，这导致吸收的高度差异，因此在口服给药后具有有限的生物利用度。塞来昔布也具有体循环前代谢。
[0011]塞来昔布在5℃
‑
40℃之间具有约5μg/ml的水溶解度，其水溶解度在pH<9时与pH无关。当口服施用时，例如以胶囊形式施用时，塞来昔布不容易溶解和分散以便在胃肠道中快速吸收。口服给药与所需药理作用的延迟启动有关。已知在口服给药时，塞来昔布需要约3.0小时才能达到血药峰浓度，因此给药后作用延迟启动。此外，食物的摄入量也会影响药物的吸收。然而，急性疼痛，如在偏头痛、外科疼痛、创伤、肾结石引起的疼痛和关节炎的情况下，需要立即/更快的疼痛缓解。
[0012]因此，长期以来需要开发塞来昔布或其药物盐的组合物，其可以容易地溶解/分散以便在胃肠道中快速吸收，从而更快地缓解疼痛。

技术实现思路

[0013]本文公开的一些实施方案提供稳定的口服液体药物组合物，其包括治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中当在pH 2.0的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中在37℃
±
0.5℃的温度下以50rpm的速度搅拌，并在第60分钟测量时，所述组合物不显示任何沉淀。在一些实施方案中，组合物基本上不含选自以下的沉淀抑制剂：聚乙烯基己内酰胺
‑
聚乙酸乙烯酯
‑
聚乙二醇接枝共聚物聚氧乙烯
‑
聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克(pluronics)、聚乙烯吡咯烷酮和包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素在内的纤维素聚合物。在一些实施方案中，至少一种增溶剂为聚氧乙烯蓖麻油(可商购，)、月桂酸聚乙二醇甘油酯(可商购，44/14)或其组合。在一些实施方案中，至少一种中链甘油酯为辛酸/癸酸甘油三酯(可商购，300)、单辛酸甘油酯(可商购，MCM C8)或其组合。在一些实施方案中，至少一种极性溶剂选自丙二醇、分子量为400
‑
1000的聚乙二醇、甘油、C2
‑
C8一元醇和多元醇(例如乙醇)、直链或支链构型的C7
‑
C18醇、水及其混合物。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，塞来昔布的治疗有效量包括约1重量％至约80重量％的塞来昔布。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，至少一种增溶剂以约10重量％至约70重量％的量存在。在一些实施方案中，至少一种增溶剂与塞来昔布的重量比在约4.0:1.0至约20:1.0之间变化。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，至少一种极性溶剂以约20重量％至约80重量％的量存在。在一些实施方案中，至少一种增溶剂与至少一种极性溶剂的重量比在约0.60:1.00至约1.8:1.00之间变化。在一些实施方案中，基于组合物的总重量，至少一种中链甘油酯以约5重量％至约75重量％的量存在。在一些实施方案中，当在pH 2.0的250ml禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中在37℃
±
0.5℃的温度下和以50rpm的速度搅拌下进行测试时，组合物的平均油滴尺寸不大于500nm。在一些实施方案中，组合物的粘度为约20cps至约1000cps。在一些实施方案中，组合物的密度为约0.8g/cm3至约2g/cm3。在一些实施例中，组合物的透射率为至少40％。在一些实施方案中，组合物的pH为约3至约7。在一些实施方案中，塞来昔布的治疗有效量比常规塞来昔布组合物如400mg口服胶囊少至少约40％。在一些实施方案中，塞来昔布的治疗有效量为约240mg。在一些实施方案中，塞来昔布的治疗有效量比常规塞来昔布组合物如400mg口服胶囊少至少约55％。在一些实施方案中，塞来昔布的治疗有效量为约180mg。在一些实施方案中，塞来昔布的治疗有效量比常规塞来昔布组合物如
400mg口服胶囊少至少约70％。在一些实施方案中，塞来昔布的治疗有效量为约120mg。在一些实施方案中，稳定的口服液体药物组合物在禁食条件下向人类个体口服给药时，提供以下药代动力学参数中的至少一种：
[0014]约10ng.h/mL至约80ng.h/mL的AUC
(0
‑
15分钟)
；
[0015]约80ng.h/mL至约400ng.h/mL的AUC
(0
‑
30分钟)
；
[0016]约400ng.h/mL至约1500ng.h/mL的AUC
(0
‑
1小时)
；
[0017]约1000ng.h/mL至约4000ng.h/mL的AUC
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.稳定的口服液体药物组合物，其包括治疗有效量的塞来昔布、至少一种增溶剂、至少一种中链甘油酯、至少一种极性溶剂和至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述增溶剂以约35％w/w至约45％w/w的量存在，其中当在pH 2.0的禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中在37℃
±
0.5℃的温度下以50rpm的速度搅拌，并在第60分钟测量时，所述组合物不显示任何沉淀。2.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述组合物基本上不含选自以下的沉淀抑制剂：聚乙烯基己内酰胺
‑
聚乙酸乙烯酯
‑
聚乙二醇接枝共聚物、聚氧乙烯
‑
聚氧丙烯嵌段共聚物、普朗尼克、聚乙烯吡咯烷酮和包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素在内的纤维素聚合物。3.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述至少一种增溶剂为聚氧乙烯蓖麻油、月桂酸聚乙二醇甘油酯或它们的组合。4.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述至少一种中链甘油酯为辛酸/癸酸甘油三酯、单辛酸甘油酯或它们的组合。5.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述至少一种极性溶剂选自丙二醇、分子量为400
‑
1000的聚乙二醇、甘油、C2
‑
C8一元醇和多元醇、直链或支链构型的C7
‑
C18醇、水及它们的混合物。6.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述塞来昔布的治疗有效量包括约1重量％至约80重量％的塞来昔布。7.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述至少一种增溶剂与所述塞来昔布的重量比在约4.0:1.0至约20:1.0之间变化。8.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述至少一种极性溶剂以约20重量％至约80重量％的量存在。9.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述至少一种增溶剂与所述至少一种极性溶剂的重量比在约0.60:1.00至约1.8:1.00之间变化。10.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述至少一种中链甘油酯以约5重量％至约75重量％的量存在。11.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中当在pH2.0的250ml禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中在37℃
±
0.5℃的温度下并以50rpm的速度搅拌下进行测试时，所述组合物的平均油滴尺寸不大于500nm。12.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述组合物的粘度为约20cps至约1000cps。13.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述组合物的密度为约0.8g/cm3至约2g/cm3。14.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述组合物的透射率为至少40％。15.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述组合物的pH为约3至约7。16.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述塞来昔布的治疗有效量比400mg口服胶囊中的常规塞来昔布剂量少至少约40％。
17.根据权利要求16所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述塞来昔布的治疗有效量为约240mg。18.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述塞来昔布的治疗有效量比400mg口服胶囊中的常规塞来昔布剂量少至少约55％。19.根据权利要求18所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述塞来昔布的治疗有效量为约180mg。20.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述塞来昔布的治疗有效量比400mg口服胶囊中的常规塞来昔布剂量少至少约70％。21.根据权利要求20所述的稳定的口服液体药物组合物，其中所述塞来昔布的治疗有效量为约120mg。22.根据权利要求1所述的稳定的口服液体药物组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：安基特，
申请(专利权)人：瑞迪博士实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：