包含钙结合基团的聚噁唑啉共聚物制造技术

本发明专利技术涉及聚噁唑啉(POx)共聚物，所述聚噁唑啉共聚物包含至少20个噁唑啉单元、包括至少4个包含钙结合基团的非末端噁唑啉单元，所述钙结合基团选自二膦酸基/根、柠檬酸基/根、乙二胺四乙酸(EDTA)及其组合。本发明专利技术的所述POx共聚物对钙离子表现出非常高的亲和力，并且由于与Ca

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】bone tissue engineering,Expert Opin Drug Deliv.(2015)；12(9):1443
‑
1458)报道将二膦酸基/根化学固定在水凝胶和纳米复合材料中用于骨组织工程的策略已经出现，这打开了二膦酸基/根在骨组织工程中的新应用。在对骨的特异性靶向和诱导的治疗效果方面讨论了二膦酸基/根与不同的药物分子、显像剂、蛋白质和聚合物的缀合物。提及了将这些缀合物转化成水凝胶支架以及将所得材料用于骨组织工程的应用。
[0012]Wang等人(The first pamidronate containing polymer and copolymer,Chemical Communications(2006)；26,2795
‑
2797)描述了聚(N
‑
丙烯酰基帕米膦酸
‑
共
‑
N
‑
异丙基丙烯酰胺)的合成。
[0013]Zhang等人(The interaction of cationic polymers and their bisphosphonate derivatives with hydroxyapatite,Macromol Biosci.(2007)；7(5),656
‑
670)描述了用于蛋白质缀合和靶向骨的含有多拷贝BP的聚合物接头的构建。使用聚(L
‑
赖氨酸)(PLL)和聚(乙烯亚胺)(PEI)作为聚合物主链，通过分别使用N
‑
羟基琥珀酰亚胺基聚乙二醇马来酰亚胺和琥珀酰亚胺基
‑4‑
(N
‑
马来酰亚胺基甲基)
‑
环己烷
‑1‑
甲酸酯来并入BP，即2
‑
(3
‑
巯基丙基硫烷基)
‑
乙基
‑
1,1
‑
二膦酸(硫醇BP(thiolBP))。与未改性的聚合物相比，测定聚合物
‑
BP缀合物的体外和体内矿物亲和力。体外结果表明阳离子聚合物与未修饰形式的HA的强结合。BP缀合没有增强聚合物的固有矿物亲和力(mineral affinity)；相反，某些修饰不利地影响聚合物与HA的结合。来自大鼠皮下植入模型的体内结果也表明BP改性和未改性PEI的矿物亲和力没有显著差异。

技术实现思路

[0014]本专利技术人已经开发了对钙离子具有非常高的亲和力的新型生物相容性聚合物。本专利技术的聚合物是聚噁唑啉(POx)共聚物，所述聚噁唑啉共聚物包含至少20个噁唑啉单元、包括至少4个包含钙结合基团的非末端噁唑啉单元，所述钙结合基团选自二膦酸基/根、柠檬酸基/根、乙二胺四乙酸(EDTA)及其组合。
[0015]本专利技术的所述POx共聚物由于与Ca
2+
离子的可逆交联而能够形成水凝胶。本专利技术的所述POx共聚物提供了它们可生物再吸收的重要优点。通过将钙结合基团接枝到所述POx共聚物的主链上，所述共聚物可以获得非常有用的骨粘附性质。
[0016]此外，所述POx共聚物的钙亲和力、可生物降解性和水凝胶特性可以容易地调节，因为POx可以容易地沿着整个聚合物主链而不仅仅是在端基被衍生化。
[0017]本专利技术的所述POx共聚物可以适用于多种生物医学应用，例如阻挡膜、骨固定装置、骨植入物、(可注射的)水凝胶、正骨胶和纳米颗粒。
具体实施方式
[0018]因此，本专利技术的第一方面涉及包含至少20个噁唑啉单元的聚噁唑啉(POx)共聚物、包括至少4个包含钙结合基团的非末端噁唑啉单元，所述钙结合基团选自二膦酸基/根、柠檬酸基/根、乙二胺四乙酸(EDTA)及其组合。
[0019]如本文使用的术语“噁唑啉单元”是指包含在POx共聚物中并且衍生自噁唑啉或取代的噁唑啉的单体单元。
[0020]如本文使用的术语“钙结合基团”是指能够与Ca
2+
离子形成两个或更多个独立的配
位键的基团。
[0021]本专利技术的POx共聚物优选包含至少30个噁唑啉单元，更优选至少40个噁唑啉单元，甚至更优选50个至400个噁唑啉单元，最优选60个至200个噁唑啉单元。
[0022]除了噁唑啉单元之外，POx共聚物还可以含有其它单体单元。噁唑啉单元优选占本专利技术POx共聚物中包含的单体单元的至少50wt.％，更优选至少80wt.％，甚至更优选至少90wt.％，最优选至少95wt.％。
[0023]本专利技术的POx共聚物优选是线性的，即非支化的共聚物。
[0024]本专利技术的POx共聚物可以是统计共聚物、交替共聚物、梯度共聚物或嵌段共聚物。优选地，POx共聚物是统计共聚物或嵌段共聚物。更优选地，POx共聚物是统计共聚物。
[0025]本专利技术的POx共聚物对羟基磷灰石的亲和力取决于共聚物中的钙结合基团的数量。优选地，共聚物含有至少6个含有钙结合基团的非末端噁唑啉单元。更优选地，共聚物含有至少8个含有钙结合基团的非末端噁唑啉单元，更优选地至少10个含有钙结合基团的非末端噁唑啉单元。
[0026]含有钙结合基团的噁唑啉单元优选占POx共聚物中包含的单体单元的3％至50％。更优选地，含有钙结合基团的噁唑啉单元占POx共聚物中包含的单体单元的4％至40％，最优选5％至35％。
[0027]根据特别优选的实施方案，POx共聚物包含：
[0028]式
‑
[N(R
a
)CH2CH2]‑
的重复单元A；以及
[0029]式
‑
[N(R
b
)CH2CH2]‑
的重复单元B；
[0030]其中：
[0031]R
a
是CO
‑
(CHR1)
t
‑
H
[0032]R
b
是CO
‑
(CHR1)
t
‑
CONH
‑
R2‑
X
‑
CO
‑
(CHR3)
u
‑
CONR4‑
CO
‑
ccr
[0033]R1表示H或任选取代的C1‑5烷基；
[0034]R2表示任选取代的C1‑5亚烷基；
[0035]R3表示H或任选取代的C1‑5烷基；
[0036]R4表示H或CH3；
[0037]X表示O、NR
11
、S或
+
NR
11
(R
12
)；
[0038]R
11
和R
12
表示H、甲基或乙基；
[0039]t表示1、2或3；
[0040]u表示1、2或3；
[0041]ccr表示钙结合基团。
[0042]在优选实施方案中，钙结合基团(在表本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.聚噁唑啉共聚物，所述聚噁唑啉共聚物包含至少20个噁唑啉单元、包括至少4个包含钙结合基团的非末端噁唑啉单元，所述钙结合基团选自二膦酸基/根、柠檬酸基/根、乙二胺四乙酸(EDTA)及其组合。2.根据权利要求1所述的共聚物，其中所述包含钙结合基团的噁唑啉单元占包含在所述POx共聚物中的所述单体单元的3％至50％。3.根据权利要求1或2所述的共聚物，所述共聚物包含：
·
式
‑
[N(R
a
)CH2CH2]
‑
的重复单元A；和
·
式
‑
[N(R
b
)CH2CH2]
‑
的重复单元B；其中：
‑
R
a
是CO
‑
(CHR1)
t
‑
H
‑
R
b
是CO
‑
(CHR1)
t
‑
CONH
‑
R2‑
X
‑
CO
‑
(CHR3)
u
‑
CONR4‑
CO
‑
ccr
‑
R1表示H或任选取代的C1‑5烷基；
‑
R2表示任选取代的C1‑5亚烷基；
‑
R3表示H或任选取代的C1‑5烷基；
‑
R4表示H或CH3；
‑
X表示O、NR
11
、S或
+
NR
11
(R
12
)；
‑
R
11
和R
12
表示H、甲基或乙基；
‑
t表示1、2或3；
‑
u表示1、2或3；
‑
ccr表示钙结合基团。4.根据权利要求3所述的共聚物，其中所述共聚物额外地包含：
·
式
‑
[N(R
c
)CH2CH2]
‑
的重复单元C其中：
‑
R
c
是CO
‑
(CHR1)
t
‑
CONH
‑
R2‑
X
‑
CO
‑
R5‑
cbx
‑
R5表示任选取代的C1‑5亚烷基
‑
cbx表示含羧酸基/根的基团
‑
R1、R2、t和X具有与权利要求3中相同的含义。5.根据权利要求4所述的共聚物，其中cbx表示COOH或COO
‑
M
+
，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：桑德，
申请(专利权)人：加特技术公司，
类型：发明
国别省市：