组织粘合性多孔止血产品制造技术

本发明专利技术提供了制备粘合性止血产品的方法，所述方法包括以下步骤：提供多孔固体基质；用包含亲电活化的聚噁唑啉(EL‑POX)和溶剂的涂料液体涂布所述基质以产生经涂布的基质，所述EL‑POX含有至少2个反应性亲电基团；从所述经涂布的基质去除溶剂。本发明专利技术能够涂覆EL‑POX涂料而保留基质孔结构的大部分完整，使得多孔基质吸收体液(例如血液)的能力基本不受影响。通过本方法获得的经EL‑POX涂布的止血产品，因为存在能够通过形成共价键与组织中天然存在的例如胺基团反应的亲电反应性基团，而具有优异的粘合性能。本发明专利技术还提供了选自经涂布的网、经涂布的泡沫和经涂布的粉末的组织粘合性止血产品，所述止血产品包含：多孔固体基质，其具有至少5vol.％的孔隙度并且包含含有亲核聚合物的外表面，所述亲核聚合物含有反应性亲核基团；粘合涂料，覆盖至少一部分所述固体基质，所述涂料包含亲电活化的聚噁唑啉(EL‑POX)，所述EL‑POX平均含有至少1个反应性亲电基团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组织粘合性多孔止血产品
本专利技术涉及组织粘合性止血产品，其包含多孔固体基质和含有亲电活化的聚噁唑啉(EL-POX)的涂料。这种新型的止血产品表现出优异的可生物降解性、粘合性以及止血性能。本专利技术涵盖的止血产品的实例包括止血网、止血泡沫和止血粉末。还提供了制备组织粘合性止血产物的方法，其包括用亲电活化的聚噁唑啉(EL-POX)涂布多孔固体基质。专利技术背景伤口敷料形成了全球伤口护理市场的一个重要部分。这些产品广泛用于治疗诸如伤口、出血、受损组织和出血组织的伤病。理想的敷料应当在合理的成本以及对患者造成最小不便的情况下防止过度的出血并且促进快速治愈。伤口敷料的止血性能由材料的质地和孔隙度决定。对于孔隙度，敷料的孔通常很小以至于它们在粗略观察时对于人眼是不可见的。然而，所述孔具有足够的尺寸，其不仅允许皮肤水分和伤口蒸汽充分散发，并且允许吸收血液，使得一旦血液凝固，所述敷料牢固地固定于组织。伤口敷料应当能够维持伤口附近湿润的环境、有效的氧气循环以便帮助细胞和组织再生，并且有助于低的细菌负荷。在手术期间使用的伤口敷料以及留在体内的伤口敷料应当是可生物降解的和完全可吸收的。常规的组织粘合性伤口敷料包括纤维蛋白密封剂、基于氰基丙烯酸酯的密封剂以及其他合成的密封剂和可聚合的单体。这些组织粘合剂由于具有许多缺点仅适于特定的应用，所述缺点包括释放有毒的降解产物，高成本，需要冷藏储存，固化慢，受限的机械强度和感染风险。因此，基于反应性的聚乙二醇(PEG)前体，研发了水凝胶组织粘合剂。然而，这些水凝胶组织粘合剂过快地溶胀或溶解，或者缺乏足够的凝聚力，由此降低了其作为手术粘合剂的效果。此外，这类基于PEG的材料的性能不容易控制。止血粉末是广泛使用的止血产品的另一个实例。市售的止血粉末(也被称为止血剂(styptic)粉末)的实例包括可吸收的止血明胶粉末(粉末)和钙负载形式的沸石(也被称为)。这些止血粉末可以用于阻止严重的出血。US5,614,587描述了基于胶原的组合物，其用于连接组织，或将组织与合成的植入材料连接。所述组合物包含纤维状胶原、纤维分解剂和多官能团活化的合成的亲水聚合物，如聚乙二醇，其中所述胶原与合成聚合物共价键合以形成胶原-合成聚合物缀合物。WO2004/028404描述了由合成胶原或合成明胶与亲电交联剂(以干燥状态提供)组成的组织密封剂。在该国际公开中，所述交联剂包含亲电活化的(EA)聚(乙二醇)(PEG)或EAPEG衍生物，例如PEG-琥珀酰亚胺酯，尤其是PEG-丙酸琥珀酰亚胺酯、PEG-丁酸琥珀酰亚胺酯或PEG-戊二酸琥珀酰亚胺酯。该组合物在适当pH下润湿时，则2个组分发生反应，并且形成具有密封性能的凝胶。US2011/0251574描述了止血的多孔复合海绵，其包含生物材料基质和含反应性基团的亲水性聚合物组分，其中所述聚合物组分涂布在所述生物材料基质(matrix)的表面上，或者用所述聚合物材料浸渍所述基质，或者两种情况均存在。在优选的实施方案中，所述聚合物是聚氧化烯聚合物，更特别地是多-亲电聚乙二醇(PEG)。所述基质材料可以选自胶原、明胶、纤维蛋白、多糖(例如壳聚糖)、合成的可生物降解的生物材料(例如聚乳酸或聚乙醇酸)，及其衍生物。US2010/069579描述了末端活化的聚噁唑啉(POZ)化合物，所述POZ化合物包含在其末端具有单一活性官能团的POZ聚合物，所述官能团能够与目标分子上的基团反应以产生目标分子-POZ缀合物，其中目标分子与POZ化合物之间的所有键是水解稳定的键。WO2012/057628描述了由于存在能够与天然组织中存在的含亲核体的化学实体反应的亲电基团而具有组织粘合性能的交联聚噁唑啉聚合物。本专利技术的目的是提供具有改善性能的组织粘合性止血产品。专利技术概述专利技术人发现可以通过以下方法来产生具有改善性能的组织粘合性止血产品，所述方法包括以下步骤：·提供多孔固体基质；·用包含亲电活化的聚噁唑啉(EL-POX)和溶剂的涂料液体来涂布所述基质，以产生经涂布的基质，所述EL-POX含有至少2个反应性亲电基团；·从所述经涂布的基质去除溶剂。专利技术人意外地发现可以通过本方法，在不对基质的多孔结构造成不利影响的情况下，将EL-POX涂覆(apply)于多孔固体基质上。本方法能够涂覆EL-POX涂料而保留基质的孔结构大部分完整，使得多孔基质吸收体液(例如血液)的能力基本上保持不受影响。通过本方法获得的经EL-POX涂布的止血产品，因为存在能够通过形成共价键与组织中天然存在的例如胺基团反应的亲电反应性基团，而具有优异的粘合性质。本专利技术还提供选自经涂布的网、经涂布的泡沫和经涂布的粉末的组织粘合性止血产品，所述止血产品包含：·多孔固体基质，其具有至少5vol.％的孔隙度并且包含含有亲核聚合物的外表面，所述亲核聚合物含有反应性的亲核基团；·粘合涂料，其覆盖至少一部分固体基质，所述涂料包含亲电活化的聚噁唑啉(EL-POX)，所述EL-POX平均含有至少1个反应性亲电基团。止血产品的涂料中含有的EL-POX聚合物提供了以下优点：所述聚合物可以携带大量的亲电反应性基团，因为实际上所述EL-POX聚合物可以含有大量的侧基，各个侧基可以携带一个或多个这类反应性基团。因此，通过选择具有最佳亲电基团密度的EL-POX，可以针对某一应用优化止血产品的粘合性能。通过改变侧基的浓度和/或性能，还可以适当地优化EL-POX的其他性质，例如亲水/疏水平衡以及更低的临界溶解温度。专利技术详述因此，本专利技术的一个方面涉及制备组织粘合性止血产品的方法，所述方法包括以下步骤：·提供多孔固体基质；·用包含亲电活化的聚噁唑啉(EL-POX)和溶剂的涂料液体涂布所述基质，以产生经涂布的基质，所述EL-POX含有至少2个反应性亲电基团；·从所述经涂布的基质去除溶剂。如本文所用，术语“组织粘合”指止血产品由于在所述产品与组织之间形成共价键而附着于组织的能力。在本专利技术的情况下，组织粘合性止血产品与组织粘合可以需要水的存在。除非另外表明，如本文所用的术语“多孔的”意指止血产品包含允许液体进入产品的孔和/或间隙。术语“孔隙度”指基质或止血产品中的空隙(即，“空的”)空间的量度，并且为空隙相对总体积的体积百分比。可以适当地通过本领域已知的方法来确定本专利技术止血产品的孔隙度，所述方法例如气体吸附分析。气体吸附分析包括在各种条件下将固体多孔材料暴露于气体或蒸汽，并评估重量上升或样品体积的变化。这些数据的分析提供了关于固体物理特性的信息，包括：骨架密度、孔隙度和总孔体积。骨架密度通常通过氦测比重实验来评估，并且当不存在闭合的孔隙时表示材料的真实固体密度。应理解，基质由多于一个部分组成时，孔隙度指单个部分的平均孔隙度。因此，如果基质是多孔粉末，孔隙度等于多孔颗粒被孔占据的体积百分比。如本文所用的术语“平均孔径”指通过扫描电子显微镜(SEM)确定的平均孔直径。Faraj等人,TissueEngineering,2007,13,10,2387-2394中描述了适合的方法。如本文所用的术语“水吸收容量”是多孔固体基质吸收水的能力的量度。通过以下步骤来确定多孔固体基质的水吸收容量：将干燥多孔基质样品称重(重量＝Wd)，然后将多孔基质浸入蒸馏水(37℃)中，持续45分钟。然后，将本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备粘合性止血产品的方法，所述方法包括以下步骤：·提供多孔固体基质；·用包含亲电活化的聚噁唑啉(EL‑POX)和溶剂的涂料液体涂布所述基质，以产生经涂布的基质，所述EL‑POX含有至少2个反应性亲电基团；·从所述经涂布的基质去除所述溶剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.06 EP 14187781.11.制备粘合性止血产品的方法，所述方法包括以下步骤：·提供多孔固体基质；·用包含亲电活化的聚噁唑啉(EL-POX)和溶剂的涂料液体涂布所述基质，以产生经涂布的基质，所述EL-POX含有至少2个反应性亲电基团；·从所述经涂布的基质去除所述溶剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述固体基质具有至少20vol.％、优选至少50vol.％以及更优选至少85vol.％的孔隙度。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述基质包含含有亲核聚合物的外表面，所述亲核聚合物含有反应性亲核基团。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述固体基质为片形式的网或泡沫，所述片具有10mm至200mm的长度、5mm至200mm的宽度和0.5mm至10mm的厚度。5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述固体基质为粉末，所述粉末具有10μm-200μm的质量加权平均粒径。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过超声波喷嘴将所述涂料液体喷射在所述基质上来涂布所述基质。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述EL-POX含有至少2个反应性亲电基团，所述反应性亲电基团选自羧酸酯、磺酸酯、膦酸酯、五氟苯基酯、对硝基苯基酯、对硝基硫代苯基酯、酰卤基、酸酐、酮、醛、异氰酸根、硫代异氰酸根、异氰基、环氧化物、活化的羟基、烯烃、缩水甘油醚、羧基、琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺碳酸酯、琥珀酰亚胺氨基甲酸酯、磺基琥珀酰亚胺酯、磺基琥珀酰亚胺碳酸酯、马来酰亚氨基(马来酰亚胺基)、乙烯磺酰基、酰亚氨基酯、乙酰乙酸酯、卤代缩醛、邻吡啶基二硫化物、二羟基-苯基衍生物、乙烯基、丙烯酸酯、丙烯酰胺、碘乙酰胺及其组合。8.根据权利要求3至7中任一项所述的方法，其中所述亲核聚合物选自蛋白质、壳聚糖以及合成聚合物或碳水化合物聚合物，并且其中所述反应性亲核基团能够选自胺、硫醇、膦及其组合。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述涂料液体含有至少50wt.％的...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰尼斯·卡斯帕·马斯阿斯·伊利莎白·本德尔，马塞尔·亚历山大·伯尔曼，
申请(专利权)人：加特技术公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL