组合疗法方法、组合物和试剂盒技术

本发明专利技术涉及组合，所述组合包括：a)式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，其中R1、R2和R3具有特定含义；和(b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，其中R5和R6具有特定含义，ii)鞘氨醇

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合疗法方法、组合物和试剂盒
[0001]本申请要求2019年7月3日提交的欧洲专利申请EP19382566.8的权益。


[0002]本专利技术涉及神经疾病领域，并涉及使用组合疗法治疗神经疾病的特定方法。

技术介绍

[0003]能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症可以包括但不限于各种中枢神经系统(CNS)疾病，如多发性硬化(MS)、视神经脊髓炎(NMO)、视神经炎、巴洛病(Balo disease)、谢耳德病(Schilder
’
s disease)、横贯性脊髓炎、急性出血性白质脑炎(即，赫斯特病(Hurst
’
s disease))和马尔堡病(Marburg disease)(即，急性MS)。
[0004]MS是一种中枢神经系统(CNS)的退行性自身免疫性疾病，其中免疫系统攻击并损伤轴突和神经纤维周围的髓鞘保护鞘，从而导致严重残疾。MS的特征在于脱髓鞘、多灶性炎症、反应性胶质增生以及少突胶质细胞和轴突丧失。患有MS的人通常会经历三个临床病程：复发性
‑
缓解型MS(RRMS)、继发性
‑
进展型MS(SPMS)、原发性
‑
进展型MS(PPMS)。RRMS是最常见的病程，其影响大约85％患有MS的人，并且其特征在于使神经功能恶化的明确定义的发作(即，复发)。这些复发之后是部分或完全恢复期，在此期间症状部分或完全改善，并且没有疾病进展。大多数患有RRMS的人最终将转变到SPMS，这意味着在经历一段时间的复发和缓解后，该疾病将开始更稳定地进展，有或无任何复发。PPMS影响约10％患有MS的人，并且其特征在于从一开始神经功能就持续恶化，其中没有明显的复发或缓解。MS的症状、严重程度和病程将取决于受损髓鞘的部位和脱髓鞘程度而改变。
[0005]NMO(也称为德维克病(Devic
’
s disease)或德维克综合征(Devic
’
s syndrome))或NMO谱障碍(NMOSD)是CNS的自身免疫性障碍，其中免疫系统细胞和抗体错误地攻击和破坏视神经、大脑和脊髓中的星形胶质细胞，从而诱导继发性脱髓鞘和轴突丧失。视神经损伤导致视神经炎，其产生导致疼痛和视力丧失的肿胀和炎症。脊髓损伤导致腿部或手臂的无力或瘫痪、感觉丧失，以及膀胱和肠道功能问题。因为这两种疾病具有相似的症状并且可能导致视神经炎和脊髓炎的发作，因此NMO可能与MS混淆，并且直到最近，还被认为是MS的严重变体。然而，最近的研究表明，NMO病和MS是不同的疾病。
[0006]视神经炎是一种视神经的脱髓鞘炎症，其可能由多种不同情况导致，但通常与MS和NMO相关。炎症可能导致视力丧失或甚至失明，通常是因为覆盖视神经的髓鞘肿胀和破坏。视神经炎的症状包括视力模糊、颜色变暗、眼睛移动时疼痛、盲点和对比敏感度丧失。
[0007]目前尚无治愈MS的方法。可用的治疗是针对患有复发型MS患者的子集，其包括RRMS，以及患有经历复发的SPMS的那些患者。美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗的大多数都是免疫调节药物，其降低复发频率并延缓MS的进展。然而，这些治疗仅部分有效，并且仅靶向免疫系统激活，而不发挥神经保护或再生作用。此外，当前疗法与显著的副作用(如不良免疫反应或严重的机会性感染)相关。
[0008]此刻，NMO也没有治愈的方法。NMO的护理标准包括静脉内高剂量皮质类固醇治疗、
用于治疗复发的血浆除去法，以及用于预防复发的利妥昔单抗、咪唑硫嘌呤和霉酚酸酯，其可能具有严重副作用，包括感染。NMO复发的可能性大于90％，并且发作通常很严重；因此，抑制免疫系统的持续治疗被认为是必要的。因此，本领域需要更有效的方法来治疗能够导致轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症，如MS、NMO、视神经炎、巴洛病、谢耳德病、横贯性脊髓炎、急性出血性白质脑炎(即，赫斯特病)和马尔堡病(急性MS)。

技术实现思路

[0009]专利技术人发现，包括式(I)的化合物(参见下文)与一种或多种具有免疫调节活性和/或抗氧化作用和/或抗炎活性的药物的组合，在能够导致受试者轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症中提供了有意义的治疗活性。令人惊讶的是，即使当式(I)的化合物或一种或多种附加药物中的至少一种以被认为和归类为亚治疗量的剂量施用时，化合物的所述组合使用也增强或提高了期望的效果。该组合被认为改善了治疗效果，并且还有意义地降低了相关的副作用。更令人惊讶的事实是，即使在作为单一活性剂施用时每种化合物的次最佳或亚治疗剂量下，也在能够导致受试者轴突或髓鞘破坏或退化的炎性神经疾病或病症中实现了有意义的治疗活性的这些效果。因此，式(I)的化合物与其他特定化合物的特定组合，在这些疾病中在亚治疗剂量下比单独施用每种化合物时表现出明显更大的改善。此外，以低于预期具有活性的剂量施用的式(I)的化合物和一种或多种附加药物的组合在炎性神经疾病或病症的慢性期或进展期或阶段中是有效的。
[0010]在组合使用化合物情况下的这种改善的和意想不到的效果已在广泛用于炎性神经疾病(小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE))的动物模型中显示。根据结果，本专利技术人发现，当组合使用时，式(I)的化合物和一种或多种具有免疫调节和/或抗氧化和/或抗炎活性的药物能够以降低神经疾病的那些致残作用的方式改善EAE小鼠的临床评分。这种增强或改善的效果被认为是由于每种药物激活了不同的生物途径，这些途径集中在预防导致细胞损伤的级联反应上，如氧化应激、细胞凋亡、细胞自噬、突触修剪、能量代谢平衡等。
[0011]因此，本专利技术的第一方面涉及一种组合，其包括：
[0012]式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐
[0013][0014]其中：
[0015]R1是被卤素或三氟甲基取代的苯基，并且进一步任选地被一个或两个选自由卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基和卤素(C1‑
C6)烷基组成的组的取代基取代；或者可替代地R1是吡咯烷
‑1‑
基；
[0016]R2是2
‑
氧代
‑
吡咯烷
‑1‑
基甲基或氨磺酰基苯基；并且
[0017]R3选自丙基、1
‑
甲基乙基、丁基、2
‑
甲基丙基、戊基、1
‑
甲基丁基、2
‑
甲基丁基、己
基、4
‑
甲基戊基、3
‑
甲基戊基、2
‑
甲基戊基和1
‑
甲基戊基；以及
[0018]b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：
[0019]式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐
[0020][0021]其中R5选自氢(H)和(C1‑
C6)烷基，R6选自H、(C1‑
C6)烷基和2
‑
(2,5
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合，包括：a)式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，其中：R1是被卤素或三氟甲基取代的苯基，并且进一步任选地被选自由卤素、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基和卤素(C1‑
C6)烷基组成的组中的一个或两个取代基取代；或者可替代地，R1是吡咯烷
‑1‑
基；R2是2
‑
氧代
‑
吡咯烷
‑1‑
基甲基或氨磺酰基苯基；并且R3选自丙基、1
‑
甲基乙基、丁基、2
‑
甲基丙基、戊基、1
‑
甲基丁基、2
‑
甲基丁基、己基、4
‑
甲基戊基、3
‑
甲基戊基、2
‑
甲基戊基和1
‑
甲基戊基；以及b)选自由以下组成的组中的一种或多种药物：(i)式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐，其中R5选自氢(H)和(C1‑
C6)烷基，R6选自H、(C1‑
C6)烷基和2
‑
(2,5
‑
二氧吡咯烷
‑1‑
基)乙基，其中如果R5是H，则R6不是H；(ii)鞘氨醇
‑1‑
磷酸受体抑制剂(S1PR调节剂)；以及(iii)信号转导和转录激活子3(STAT3)抑制剂。2.根据权利要求1所述的组合，包括式(I)的化合物和选自由式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐、S1PR调节剂和STAT3抑制剂组成的组中的药物。3.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的组合，其中在式(I)的化合物中，R3是2
‑
甲基丙基，并且R1和R2如权利要求1所定义。4.根据权利要求3所述的组合，其中式(I)的化合物选自由以下组成的组中：
5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的组合，其中在式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐中，R6和R5独立地选自氢(H)和(C1‑
C6)烷基，并且其中R6和R5中的至少一个是(C1‑
C6)烷基。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的组合，其中式(IV)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐选自由富马酸二甲酯和富马酸单乙酯组成的组中。7.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的组合，其中在式(IV)的化合物中，R6是2
‑
(2,5
‑
二氧吡咯烷
‑1‑
基)乙基，并且R5是甲基。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的组合，其中所述S1PR调节剂选自由芬戈莫德、西尼莫德、奥扎莫德、珀奈莫德和瑟雷莫德组成的组中。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的组合，其中所述STAT3抑制剂选自由以下组成的组中：2
‑
羟基
‑4‑
[[[[(4
‑
甲基苯基)磺酰基]氧基]乙酰基]氨基]
‑
苯甲酸、(S,E)
‑3‑
(6
‑
溴吡啶
‑2‑
基)
‑2‑
氰基
‑
N
‑
(1
‑
苯基乙基)丙烯酰胺、4
‑
((3
‑
(羧甲基磺酰基)
‑4‑
羟基
‑1‑
萘基)氨磺酰基)苯甲酸、SEQ ID NO:1的STAT3抑制剂肽、6
‑
硝基苯并[b]噻吩
‑
1,1
‑
二氧化物、1
‑
(4
‑
氰基
‑
2,3,5,6
‑
四氟苯基)
‑
6,7,8
‑
三氟
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸乙酯、5,15
‑
二苯基卟啉、PIAS3蛋白、N
‑
(5
‑
(呋喃
‑2‑
基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑
‑2‑
基)
‑2‑
苯基喹啉
‑4‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：奥古斯特，
类型：发明
国别省市：