用于抗病毒治疗的核苷类化合物及用途制造技术

本发明专利技术公开了用于抗病毒治疗的核苷类化合物及用途，所述抗病毒核苷类似物结构如式I所示，本发明专利技术的化合物可抑制冠状病毒、猪流行性腹泻病毒和禽流感病毒，可用于人和动物的多种病毒引起的疾病如新冠病毒引起的急性肺炎和猪流行性腹泻病毒引起的流行性腹泻的治疗和预防，效果显著更优，安全性更好。安全性更好。安全性更好。安全性更好。

【技术实现步骤摘要】
用于抗病毒治疗的核苷类化合物及用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，特别涉及用于抗病毒治疗的核苷类化合物及用途。

技术介绍

[0002]人类冠状病毒最早于20世纪60年代由英国科学家分离出来，目前共发现7种，2019新型冠状病毒(2019
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nCoV，引发新型冠状病毒肺炎COVID
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19)是目前已知的第7种可以感染人的冠状病毒，其余6种分别是HCoV
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229E、HCoV
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OC43、HCoV
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NL63、HCoV
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HKU1、SARS
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CoV(引发重症急性呼吸综合征)和MERS
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CoV(引发中东呼吸综合征)。其中4种仅引起普通感冒症状，其余3种为高致病性肺炎相关冠状病毒，分别为严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS
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CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS
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CoV)及新型冠状病毒(SARS
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CoV
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2)。冠状病毒是具有包膜的RNA病毒，分为α、β、γ、δ4个属。基因组为一条单股正链RNA，长约30kb，其中20kb为非编码区，10kb编码病毒蛋白，包括非结构蛋白(如一些复制相关的酶)及结构蛋白，包括刺突蛋白(spike，S)、包膜蛋白(envelope，E)、膜蛋白(membrane，M)及核衣壳蛋白(nucleocapsid，N)。
[0003]COVID
‑r/>19感染者主要表现为肌肉酸痛、浑身乏力，发热、胸闷、呼吸困难等症状，严重情况下可导致急性呼吸窘迫综合征及多器官功能衰竭等；这些病例的死亡率已占全球所有感染病例的约3.5％；尽管病死率远低于严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征，两者分别为9.14％和34.4％；但是SARS
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CoV
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2具有高度传染性且潜伏期长，可以通过无症状感染者传播从而可能引发超级传播。SARS
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CoV
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2属于冠状病毒一大类的正向单链RNA病毒，其基因组全长在26000～32000个碱基之间；根据基因组序列分析，SARS
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CoV
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2与蝙蝠SARS样CoVZXC21约89％相同，与人类SARS
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CoV有82％相似性，具有与其他冠状病毒相同的主要结构和分子特征，包括结构蛋白的刺突蛋白S、包膜蛋白E、膜蛋白M和核衣壳蛋白N，这些蛋白负责病毒包膜的形成、稳定性以及与RNA基因组相互作用。病毒与宿主细胞在刺突蛋白S介导下，通过受体血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)相互作用；刺突蛋白S还依赖于另一种宿主因子跨膜蛋白酶丝氨酸2(transmembrane serine protease2，TMPRSS2)，TMPRSS2的活化可诱导病毒与细胞膜融合。广泛的研究已经揭示了病毒的起源、传播机制和感染的临床表现，然而，关于SARS
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CoV2的发病机理以及其与个体免疫系统之间的相互作用了解得不够透彻。在COVID
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19感染者中，部分个体呈现无症状，而有些患者则表现出严重的并发症，例如间质性肺炎和呼吸衰竭。为了开发新的治疗方案和安全可靠的病毒疫苗，我们有必要了解SARS
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CoV
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2的致病机理和与免疫系统之间相互作用的关系。SARS
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CoV
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2是感染人类的冠状病毒家族中第七个成员。四个人类冠状病毒(HCoV
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229E、HCoV
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NL63、HCoV
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OC43和HCoV
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HKU1)能够引起广泛的上呼吸道感染，而SARS
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CoV和MERSCoV引起非典型肺炎；SARS
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CoV和MERS
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CoV通过内吞途径进入细胞，利用表面刺突蛋白S分别结合纤毛支气管上皮细胞ACE2受体和II型肺细胞的二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase4，DPP4)受体。刺突蛋白S是SARS
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CoV
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2最重要的表面膜蛋白，由两个亚基S1和S2组成，并被受体TMPRSS2裂解。S1亚基中的受体结合结构域介导病毒与宿主细胞的附着和细
病毒阳性，患者胸部影像学显示，早期呈现多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显。进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实变，胸腔积液少见。
[0007]根据新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)，目前在临床上治疗新型冠状病毒感染者尚无特异性抗病毒药物，对感染患者，一般采用隔离和支持治疗，但可试用干扰素雾化吸入及洛匹那韦/利托那韦。正在进行的针对2019
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nCoV的临床试验药物包括中成药(如双黄连)或者抗其它病毒药物(如瑞德西韦、阿比朵尔、达芦那韦等)，其在体外细胞试验对2019
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nCoV有抑制作用。其中瑞德西韦(Remdesivir)结构如下所示，已在美国1例新型冠状病毒感染患者中显示较好的疗效。在2020年2月正式引入中国，目前正在进行新型冠状病毒感染的III期临床试验。
[0008][0009]瑞德西韦(Remdesivir)是一种新型的腺苷类似物单磷酸酰胺前药，在细胞内可转变成药理学活性形式三磷酸核昔(NTP)，抑制病毒的RNA聚合酶，抑制病毒核酸合成。目前正在进行埃博拉病毒感染治疗的III期临床研究阶段。同时也发现其具有广谱抗病毒活性，在体外对呼吸道合胞病毒、鸠宁病毒、拉沙热病毒、MERS
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CoV、SARS以及尼帕病毒等多种RNA病毒具有抗病毒活性。
[0010]将药物活性分子基团中的两个羟基做成磷酸酯结构，在保证药物的活性的同时，能够进一步提高药物的代谢稳定性及安全性，从而降低治疗剂量，同时又不影响药物的药理活性，是一种优良的修饰方法。
[0011]目前还未有瑞德西韦化合物的磷酸酯化合物研究报道，鉴于其在控制新型冠状病毒疫情中具有重要作用，因此研究它的磷酸酯化合物，进一步提高瑞德西韦的代谢稳定性及安全性，具有重要的临床意义。
[0012]猪流行性腹泻是由猪流行性腹泻病毒PEDV引起的一种急性肠道疾病，主要引起仔猪严重的水样腹泻、呕吐和脱水，7日龄的仔猪感染该病毒发病后的致死率高达100％。PEDV属于单股正链RNA病毒，属于冠状病毒科α冠状病毒属成员。自从2010年开始，具有更高致病性和致死率的PEDV变异毒株在我国广泛流行，现有的防控手段难以应对PEDV带来的威胁，给我国的养殖业带来了巨大的损失。
[0013]目前对于猪流行性腹泻尚无特效药物，疫苗免疫是最主要的防控措施，但是对于新生仔猪而言，疫苗免疫存在着一些问题。新生仔猪吸收含有PEDV抗体母猪乳汁会影本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于抗病毒治疗的核苷类化合物，结构如式(I)，其中：A为P；R1和R2独立地选自H、
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OR3、
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C(＝O)R3、或每个R3独立地是H、(C1‑
C8)烷基、芳香基。2.根据权利要求1所述的用于抗病毒治疗的核苷类化合物，其特征在于A为P；R1和R2独立地选自H、
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OR3、
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C(＝O)R3、或每个R3独立地是H、异丙基。3.根据权利要求1所述的用于抗病毒治疗的核苷类化合物，为如下任一种：
4.一种药物组合物，其含有...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱永强，刘运龙，王雪源，庄义庆，李彬，雷萌，范宝超，李基棕，
申请(专利权)人：南京师范大学，
类型：发明
国别省市：