一种促进BCSⅢ类药物口服吸收的纳米粒及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种促进BCSⅢ类药物口服吸收的纳米粒，包括模型药物三七总皂苷（PNS）、PLGA纳米粒、修饰纳米粒的三甲基壳聚糖衍生物和麦胚凝集素（WGA），其中，所述三甲基壳聚糖衍生物为TMC

【技术实现步骤摘要】
一种促进BCSⅢ类药物口服吸收的纳米粒及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，特别是以三七总皂苷（PNS）作为模型药物进行BCSⅢ类药物的黏膜黏附微粒给药系统研究，具体是一种能够促进BCSⅢ类药物口服吸收的纳米粒及其制备方法。

技术介绍

[0002]目前，中药口服制剂是临床上中医治疗疾病的主要手段，许多中药成分被证明在体外试验中具有较高活性，但经口服给药后部分中药有效成分（尤其是丹酚酸、葛根素、小檗碱、水飞蓟素、三七总皂苷等BCS
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类药物成分）存在肠道吸收差、生物利用度低等问题，从而影响临床疗效和患者用药的依从性。普遍观点认为，肠道上皮组织透过性低以及肠道稠厚的黏液层被认为是影响其口服生物利用度的主要原因。
[0003]纳米粒是一种可以负载一种或多种药物的具有纳米级尺寸的药物体系。因其具有量子尺寸效应、且兼有比表面积大、易于表面修饰等优势，所以在药物传输、控释等方面均有其特点。通常纳米药物载体有脂质体、聚合物胶束、树枝状聚合物、碳纳米管、量子点等多种形式。其中可生物降解的乳酸
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羟基乙酸共聚物（PLGA）是被美国FDA批准，可用于临床的合成药用高分子材料，是目前制备纳米粒给药载体的首选材料。但未经修饰的PLGA制成的纳米粒自身有极强的疏水性，并且缺乏细胞特异性结合位点，因此当口服后只有很少一部分能停留在胃肠道被吸收，大部分药物将未经吸收便排出体外。
[0004]综上所述，提高给药载体的生物粘附性可以使制剂与胃肠道黏膜等的接触更加紧密，能够显著延长制剂在胃肠道中的滞留时间，从而较大程度地提高药物的口服生物利用度。为此，本专利技术以PLGA为载体材料，然后对其包衣材料进行结构修饰以提高生物利用度，或者以麦胚凝集素（WGA）修饰的PLGA作为靶向组成部分制备纳米粒。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的之一是提供一种促进BCSⅢ类药物口服吸收的纳米粒，该纳米粒是以PNS为模型药物，结合壳聚糖衍生物的肠道黏膜促渗作用，协同VB
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介导的肠上皮细胞内吞作用，构建的一种新型口服微粒给药系统，促进药物在肠道的吸收，提高其口服生物利用度。该给药系统的构建，将为PNS的口服新药开发提供实验支持，更为BCSⅢ类中药有效组分药物开发更多生物利用度高的口服制剂提供理论依据和新的研究思路。
[0006]本专利技术的目的之二是提供上述纳米粒的制备方法。
[0007]为实现第一个目的，本专利技术采用的技术方案是：一种促进BCSⅢ类药物口服吸收的纳米粒，包括模型药物PNS、PLGA纳米粒、修饰纳米粒的三甲基壳聚糖衍生物和WGA，构建一种新型口服微粒给药系统，其中，所述的PNS是三七的有效成分，具有较强的保护心肌的作用，所述三甲基壳聚糖衍生物为TMC
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Cys和TMC
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VB
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，是通过对TMC进行巯基化修饰和VB
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与TMC化学键和得到。
[0008]所述模型药物PNS的用量为30~60 mg，其中，Rg1、Rb1、R1三种成分的包封率在60%~
90%之间。
[0009]为实现第二个目的，本专利技术采用以下技术方案：一种促进BCSⅢ类药物口服吸收的纳米粒的制备方法，包括以下步骤：步骤1：先将PLGA和乳化剂溶解于油相中；步骤2：再将 PNS 溶于内水相溶剂中，将内水相注入油相中，涡旋均匀，并在冰水浴下超声后得到初乳；步骤3：将得到的初乳倒入含1%PVA(w/v)的包衣材料的外水相中， 充分涡旋后探头超声得到W/O/W型复乳；步骤4：将制得的复乳分散于含有1%PVA(w/v)的包衣材料分散液中，室温下低速搅拌，减压旋蒸除去有机溶剂，冷冻干燥，即得TMC衍生物修饰的PLGA纳米粒。
[0010]步骤1所述载体材料PLGA为LA:GA=50:50，分子量为1kDa的PLGA，用量为30~70 mg；所述乳化剂为司盘80、LABRAFILM1994 CS中的一种，乳化剂用量为0.02~0.06 mL；所述油相为二氯甲烷、二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物、乙酸乙酯中的一种，所述二氯甲烷与乙酸乙酯的体积比为1:9~9:1；油相用量0.5~2 mL。
[0011]步骤2所述内水相溶剂为 pH7.4的PBS溶液、1%泊洛莎姆 188、超纯水中的一种，内水相溶剂的用量为0.1~0.3 mL。
[0012]步骤3中外水相用量为3~5 mL；步骤3和步骤4所述包衣材料为TMC
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Cys与TMC
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VB
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，质量比为3:1~1:3，浓度为0.3~0.6 mg/mL；步骤4中包衣材料分散液的用量为10~15mL，分散液在室温、转速50~200 r/min下搅拌1~3h。
[0013]为实现第二个目的，本专利技术还可采用以下技术方案：一种促进BCSⅢ类药物口服吸收的纳米粒的制备方法，包括以下步骤：步骤A：取PLGA纳米粒，用pH7.4的PBS溶液涡旋分散形成混悬液；步骤B：在上述混悬液中加入EDAC/NHS的PBS溶液，活化1~3h，离心后用PBS溶液洗涤；步骤C：洗涤后再加入含有WGA的PBS溶液，4℃以下孵化12~20 h，离心除去游离的凝集素，将沉淀得到的纳米粒用0.1 mol/L乙醇胺溶液涡旋再分散，室温下孵化1~2 h，离心，洗涤后收集沉淀，冷冻干燥即得WGA修饰的PLGA纳米粒。
[0014]步骤A所述PLGA纳米粒用量为2~8 mg，采用LA:GA=50:50，分子量为1kDa的PLGA作为载体材料制备而成。
[0015]步骤B所述EDAC与NHS的投料质量比为2.8:0.12，EDAC浓度为3%~5%。
[0016]步骤C所述WGA用量为0.1~1.0 mg。
[0017]本专利技术的优点是：1. 本专利技术提供的纳米粒是经过TMC衍生物和WGA修饰的PLGA纳米粒，借助TMC打开细胞间的紧密连接，结合Cys的黏膜黏附作用和VB
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与WGA的促内吞作用，增强PLGA纳米粒在肠道内的粘附性并促进肠道内吞作用，通过多种机制共同提高PNS等BCSⅢ类药物的口服吸收。
[0018]2. 本专利技术提供的纳米粒是以在心血管方面疗效确切的PNS为模型药物，选择适宜规格的PLGA为载体材料以增强载体与PNS的亲和力，达到提高纳米粒包封率和增强纳米粒
的滞留效应的目的；使用TMC
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Cys、TMC
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VB
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为包衣材料，利用静电力吸附的原理制备包衣纳米粒；或通过碳二亚胺法将WGA接枝在PLGA上制备纳米粒。PNS纳米粒中Rg1、Rb1两种成分的药
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时曲线下面积及生物利用度均高于上市药物血栓通胶囊。
[0019]本专利技术构建的新型口服微粒递药系统，不仅为PNS的口服新药开发提供实验支持，更是为BCSⅢ类中药有效组分药物开发更多生物利用度高的口服制剂提供理论依据和新的研究思路。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种促进BCSⅢ类药物口服吸收的纳米粒，其特征是：所述纳米粒包括模型药物PNS、PLGA纳米粒、修饰纳米粒的三甲基壳聚糖衍生物和WGA，所述三甲基壳聚糖衍生物为TMC
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Cys和TMC
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VB
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，是通过对TMC进行巯基化修饰和VB
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与TMC化学键和得到。2.根据权利要求1所述的纳米粒，其特征是：所述模型药物PNS的用量为30~60 mg，其中，Rg1、Rb1、R1三种成分的包封率在60%~90%之间。3.根据权利要求1
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2任一项所述的纳米粒的制备方法，其特征是，包括以下步骤：步骤1：先将PLGA和乳化剂溶解于油相中；步骤2：再将 PNS 溶于内水相溶剂中，将内水相注入油相中，涡旋均匀，并在冰水浴下超声后得到初乳；步骤3：将得到的初乳倒入含1%PVA(w/v)的包衣材料的外水相中，充分涡旋后探头超声得到W/O/W型复乳；步骤4：将制得的复乳分散于含有1%PVA(w/v)的包衣材料分散液中，室温下低速搅拌，减压旋蒸除去有机溶剂，冷冻干燥，即得TMC衍生物修饰的PLGA纳米粒。4.根据权利要求3所述的纳米粒的制备方法，其特征是：步骤1所述载体材料PLGA为LA:GA=50:50，分子量为1 kDa的PLGA，用量为30~70 mg；所述乳化剂为司盘80、LABRAFILM1994 CS中的一种，乳化剂用量为0.02~0.06 mL；所述油相为二氯甲烷、二氯甲烷与乙酸乙酯的混合物、乙酸乙酯中的一种，所述二氯甲烷与乙酸乙酯的体积比为1:9~9:1；油相用量0.5~2 mL。5.根据权利要求3所述的纳米粒的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈卉，林世源，赵颖，李然，方瑞阅，
申请(专利权)人：桂林医学院，
类型：发明
国别省市：