苄氧胺盐酸盐的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种苄氧胺盐酸盐的合成方法，其通过羟胺类化合物与苄卤在碱性条件下进行烷基化反应后制取苄基化合物粗品，再将苄基化合物粗品进行精制制得成品，其中，烷基化反应包括以下步骤：S11、准备羟胺类化合物和苄卤，并将苄卤分成两份；S12、在25

【技术实现步骤摘要】
苄氧胺盐酸盐的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，具体而言，涉及一种苄氧胺盐酸盐的 合成方法。

技术介绍

[0002]苄氧胺盐酸盐是一种重要的医药以及除草剂合成用的中间体，在应用 于医药合成的过程中对纯度要求特别高。一其在新型抗癌药物合成中的应 用为例，苄氧胺盐酸盐的纯度必须达到以下要求：通过电位滴定法测定的 含量为98％以上，通过气相色谱法测定的含量为99％以上以及通过液相色谱 法测定的含量为98％以上。
[0003]目前，可实现工业化生产的苄氧胺盐酸盐制备方法包括有以下三种：
[0004]①
以专利公布号为CN1488625A的中国专利技术专利为代表的酮肟醚法，其 公开了名为一种合成苄氧胺盐酸盐的方法。
[0005]②
以专利公布号为CN1819991A的中国专利技术专利为代表的羟胺二磺酸 法，其公开了名为制备O
‑
取代羟胺的方法。
[0006]③
以路娟的《一系列O
‑
取代烷基羟胺化合物的合成》(2006年浙江大 学硕士学位论文)所代表的乙酰氧肟酸法。
[0007]上述三种方法均采用氯化苄或者溴化苄为烷基化试剂，烷基化反应过 程，水解过程，粗品苄氧胺分离，精制以及烘干等几个步骤，但这三种方 法生产的苄氧胺盐酸盐纯度比较低，均达不到98％以上的质量要求。
[0008]山东奥东化学张震等专利技术的苄氧胺盐酸盐合成方法(CN102531950A) 中，在烷基化反应结束后采用滴加液碱水溶液，去除过量的氯化苄，提高 了产品得电位滴定法含量(电位滴定法98％以上)，但是液相色谱含量只有 91％，气相色谱含量95％左右，同样达不到相关的使用要求。

技术实现思路

[0009]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供一种苄氧胺盐酸盐的合成 方法，其能够减少在烷基化步骤中副产物的生成，并用以制得较高纯度的 苄氧胺盐酸盐。
[0010]为解决上述问题，本专利技术提供一种苄氧胺盐酸盐的合成方法，包括以 下步骤：
[0011]S1、通过羟胺类化合物与苄卤在碱性条件下进行烷基化反应；
[0012]S2、待所述步骤S1中烷基化反应完成后，用有机萃取剂或无机萃取剂 对所述烷基化反应产物进行萃取，蒸馏回收有机萃取剂后制得苄基化合物 粗品；
[0013]S3、将所述苄基化合物粗品进行精制制得成品；
[0014]其中，所述步骤S1具体包括以下步骤：
[0015]S11、准备羟胺类化合物和苄卤，并将所述苄卤分成两份；
[0016]S12、在25
‑
30℃的反应温度条件下，将其中一份所述苄卤滴加至所述 羟胺类化合物溶液中，滴加完毕后，在恒温条件下直至反应完全；当第一 段反应的反应温度小于25℃时，反应速度太慢，得到目标产物收率低；大 于30℃，由于盐酸羟胺刚开始反应为过量，温
度过高会造成盐酸羟胺的水 解损失。
[0017]S13、在35
‑
40℃的反应温度条件下，将余下一份的所述苄卤滴加至所 述羟胺类化合物溶液中，滴加完毕后，在恒温条件下直至反应完全，取样 检测无苄卤后完成所述烷基化反应；当第二段反应的反应温度小于35℃时， 剩余氯化苄反应速度过慢，造成收率偏低，当反应温度大于40℃时，剩余 氯化苄分解速度大于反应速度，造成苄醇等副产物增多，影响产品质量。
[0018]现有技术中的酮肟法，羟胺二磺酸法或者乙酰氧肟酸法制备苄氧胺盐 酸盐得过程中，其烷基化过程的副产物过多导致苄基化合物粗品的纯度上 不去，进而导致苄氧胺盐酸盐的纯度不能达到医药级别标准。该副产物是 由于现有技术中在高温(温度大于40℃)碱性条件下，过量的苄卤发生分 解反应生成的，副产物包括苄醇、二苄基化合物、二苄醚以及苄醚，而后 续的提纯精制工序难以全部去除上述副产物，使得通过现有技术中的技术 方案制备的产品纯度难以达到医药级别标准。与现有技术相比，本专利技术中 通过多次分段反应，降低反应温度，从而减少分解反应的发生。并且多次 反应中通过滴定的添加发生，能够保证苄卤添加不过量，进一步降低副产 物的生成。
[0019]可选地，所述步骤S2中的所述有机萃取剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、 石油醚或氯仿。
[0020]可选地，所述步骤S2中的所述苄基化合物包括酮肟苄基醚，苄基羟胺 二磺酸，苄基乙酰氧肟酸。
[0021]可选地，在所述步骤S11中，所述羟胺类化合物与所述苄卤的摩尔比 为1:0.7
‑
0.9。
[0022]进一步可选地，在所述步骤S11中，所述羟胺类化合物与所述苄卤的 摩尔比为1:0.8。
[0023]可选地，在所述步骤S12中，被滴加的所述苄卤与所述苄卤总量摩尔 比为0.60
‑
0.65：1。当滴加的苄卤占苄卤总量的摩尔比小于0.60时，羟胺类 化合物过量，如果羟胺类化合物不及时与苄卤发生反应，羟胺类化合物会 自身水解掉；当滴加的苄卤占苄卤总量的摩尔比大于0.65时，苄卤滴加过 量，过量的苄卤与碱发生副反应产生部分副产物。
[0024]即可选地，在所述步骤S11中，所述苄卤与所述羟胺类化合物总量的 60
‑
65％进行烷基化反应。
[0025]进一步可选地，在所述步骤S11中，所述苄卤与所述羟胺类化合物总 量的60％进行烷基化反应。
[0026]可选地，在所述步骤S12和S13中，反应体系的PH值为9
‑
9.5。
[0027]可选地，在所述步骤S12和S13中，反应体系的PH值通过添加碱液的 方式进行调控，所述碱液为氢氧化钠、碳酸氢钠或氢氧化钾。
[0028]可选地，所述苄卤选自氯化苄、溴化苄或碘化苄。
[0029]可选地，所述步骤S2中用所述有机萃取剂对所述烷基化反应产物分多 次进行萃取，有机萃取剂萃取出苄醇、二苄醚、二苄醇或苄醚，蒸馏回收 萃取剂后制得苄基化合物粗品。
[0030]可选地，将所述苄基化合物粗品进行精制制得成品的过程，包括以下 步骤：
[0031]S31、将所述步骤S21或S22制得的所述苄基化合物粗品与盐酸在45
‑
80 ℃下进行
水解反应；
[0032]S32、待所述步骤S31中水解反应完毕后，在53
‑
57℃的反应条件下加 入所述萃取剂进行反萃，反萃出残留得副产物：二苄基羟胺盐酸盐、二苄 基醚以及二苄醇。分出的有机层再进行浓缩分离，得到苄氧胺盐酸盐成品； 得到的苄氧胺盐酸盐成品通过电位滴定法测定的含量为98％以上，通过气 相色谱法测定的含量为99％以上以及通过液相色谱法测定的含量为98％以 上，符合医用级别要求。
[0033]可选地，在所述步骤S32中，在55℃的反应条件下分若干次加入所述 萃取剂进行反萃，反萃出残留得副产物。
[0034]更进一步可选地，在所述步骤S32中，在55℃的反应条件下分三次加 入所述萃取剂进行反萃，反萃本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苄氧胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：S1、通过羟胺类化合物与苄卤在碱性条件下进行烷基化反应；S2、待所述步骤S1中烷基化反应完成后，用有机萃取剂或无机萃取剂对所述烷基化反应产物进行萃取，制得苄基化合物粗品；S3、将所述苄基化合物粗品进行精制制得成品；其中，所述步骤S1具体包括以下步骤：S11、准备羟胺类化合物和苄卤，并将所述苄卤分成两份；S12、在25
‑
30℃的反应温度条件下，将其中一份所述苄卤滴加至所述羟胺类化合物溶液中，滴加完毕后，在恒温条件下直至反应完全；S13、在35
‑
40℃的反应温度条件下，将余下一份的所述苄卤滴加至所述羟胺类化合物溶液中，滴加完毕后，在恒温条件下直至反应完全，取样检测无苄卤后完成所述烷基化反应。2.根据权利要求1所述的苄氧胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：在所述步骤S11中，所述羟胺类化合物与所述苄卤的摩尔比为1：0.8。3.根据权利要求1所述的苄氧胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：在所述步骤S12中，被滴加的所述苄卤与所述苄卤总量摩尔比为0.60
‑
0.65：1。4.根据权利要求1所述的苄氧胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：在所述步骤S12和S13中，反应体系的PH值为9
‑
9.5。5.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：段云凤，
申请(专利权)人：宁波睿田科技有限公司，
类型：发明
国别省市：