一种抑制并降解PARP酶的化合物及其制备方法和药学上的应用技术

本发明专利技术涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在PARP相关疾病如肿瘤中的用途。B

【技术实现步骤摘要】
一种抑制并降解PARP酶的化合物及其制备方法和药学上的应用


[0001]本专利技术涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体，以及在PARP相关疾病如肿瘤中的用途。

技术介绍

[0002]PARP全称为poly
‑
ADP
‑
ribose polymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，参与了包括DNA修复、基因组稳定性等在内的一系列细胞过程；该蛋白家族由17个成员组成，包括PARP1、PARP2等。PARP抑制剂通过与PARP1或PARP2催化位点的结合，导致PARP蛋白无法从DNA损伤点脱落。被束缚在DNA上的PARP在DNA复制时会使DNA复制停滞，进一步导致BER受制。此时，细胞会激发同源重组修复，BRCA1、BRCA2和其他称为“类BRCA”的蛋白在同源重复修复中起到重要作用。因此在BRCA突变的癌细胞中，同源重组修复则无法进行。再加上PARP的功能受到了抑制，使癌细胞只能进行容易出错的DNA双链修复方式，导致癌细胞死亡。
[0003]PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够被细胞的蛋白酶体识别，引起靶向蛋白的降解，能够有效地降低靶向蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。<br/>[0004]因此，有必要开发新型的PARP抑制剂和E3泛素连接酶的PROTAC药物，用于治疗与PARP相关的肿瘤疾病。

技术实现思路

[0005]本专利技术开发了一种结构新颖的、药效好、生物利用度高、更安全、能抑制或降解PARP的PARP抑制剂与E3泛素连接酶的PROTAC化合物，用于治疗与PARP相关疾病如肿瘤。
[0006]本专利技术化合物具有选择性好，药效优异，生物利用度高，低毒安全，并且具有较高的药代性能，用于治疗与PARP酶相关的疾病。
[0007]本专利技术涉及一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，
[0008]B
‑
L
‑
K(I)；
[0009]在某些实施方案中，B选自
R
b1
选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、oxo、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，R
b2
选自H、C1‑4烷基或C3‑6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代，n1各自独立的选自0、1、2、3或4，n2各自独立的选自0、1、2或3，n3各自独立的选自0、1或2；
[0010]在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自R
b1
各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、oxo、COOH、甲基或甲氧基，所述甲基或甲氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代，R
b2
选自H、甲基或环丙基，所述的甲基或环丙基任选进一步
被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代，n1各自独立的选自0、1、2、3或4，n2各自独立的选自0、1、2或3，n3各自独立的选自0、1或2；
[0011]在某些实施方案中，B选自在某些实施方案中，B选自
[0012]在某些实施方案中，L选自
‑
Ak1
‑
Cy1
‑
Ak2
‑
Cy2
‑
Ak3
‑
Cy3
‑
Ak4
‑
Cy4
‑
Ak5
‑
；
[0013]Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自O、CH2、C＝O或者键，且Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自O、CH2或C＝O；
[0014]Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键、4
‑
7元杂单环、5
‑
10元杂并环、6
‑
12元杂螺环、7
‑
10元杂桥环、3
‑
7元单环烷基、5
‑
10元并环烷基、6
‑
12元螺环烷基、7
‑
10元桥环烷基、5
‑
10元杂芳基或6
‑
10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
[0015]条件是Cy1、Cy2、Cy3、Cy4中至少有一个不选自键和三氮唑基；
[0016]当Ak5选自键时，Cy4不选自键和哌嗪基；
[0017]在某些实施方案中，L选自
‑
Ak1
‑
Cy1
‑
Ak2
‑
Cy2
‑
Ak3
‑
Cy3
‑
Ak4
‑
Cy4
‑
Ak5
‑
；
[0018]Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自O、CH2、C＝O或者键，且Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自O、CH2或C＝O；
[0019]Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键、4
‑
7元含氮杂单环、5
‑
10元含氮杂并环、7
‑
10元杂桥环或6
‑
12元含氮杂螺环，所述杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；
[0020]条件是Cy1、Cy2、Cy3、Cy4中至少有一个不选自键和三氮唑基；
[0021]当Ak5选自键时，Cy4不选自键和哌嗪基；
[0022]在某些实施方案中，L选自
‑
Ak1
‑
Cy1
‑
Ak2
‑
Cy2
‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，化合物选自通式(I)所示的化合物，B
‑
L
‑
K (I)；B选自B选自R
b1
选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CONH2、COOH、oxo、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基，所述的烷基或者烷氧基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I或OH的取代基所取代；R
b2
选自H、C1‑4烷基或C3‑6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4选自H、F、Cl、Br、I的取代基所取代；n1各自独立的选自0、1、2、3或4；n2各自独立的选自0、1、2或3；n3各自独立的选自0、1或2；L选自
‑
Ak1
‑
Cy1
‑
Ak2
‑
Cy2
‑
Ak3
‑
Cy3
‑
Ak4
‑
Cy4
‑
Ak5
‑
；Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5各自独立的选自O、CH2、C＝O或者键，且Ak1、Ak2、Ak3、Ak4和Ak5中至少有一个选自O、CH2或C＝O；Cy1、Cy2、Cy3、Cy4各自独立的选自键、4
‑
7元杂单环、5
‑
10元杂并环、6
‑
12元杂螺环、7
‑
10元杂桥环、3
‑
7元单环烷基、5
‑
10元并环烷基、6
‑
12元螺环烷基、7
‑
10元桥环烷基、5
‑
10元杂芳基或6
‑
10元芳基，所述芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代，所述的杂芳基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环含有1至4个选自O、S、N的杂原子；条件是Cy1、Cy2、Cy3、Cy4中至少有一个不选自键和三氮唑基；当Ak5选自键时，Cy4不选自键和哌嗪基；
其中K选自其中K选自环E、F或H各自独立的选自苯环或者5
‑
6元的杂芳环或5
‑
6元杂环，所述的杂芳环或杂环含有1至2个选自O、S、N的杂原子；R
k2
各自独立的选自CH2、C＝O、S＝O、SO2；R
k1
、R
k3
或R
k4
各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、oxo、OH、NH2、CF3、CN、COOH、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基；R
k5
选自C＝O或M1选自键、
‑
CH2‑
C(＝O)NH
‑
或
‑
C(＝O)CH2NH
‑
；M2选自
‑
NHC(＝O)
‑
C1‑6烷基或
‑
NHC(＝O)
‑
C3‑6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代；M3选自
‑
NH
‑
或
‑
O
‑
；R
k6
选自C1‑6烷基，所述的烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1‑6烷基或C3‑6环烷基的取代基所取代；
R
k7
各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷硫基、C1‑6烷基甲酰氧基，所述的烷基、烷氧基或烷硫基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代；R
k8
、R
k9
各自独立的选自H、C1‑6烷基或C3‑6环烷基，所述的烷基或环烷基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基的取代基所取代；R
k10
选自5
‑
6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代；R
k11
选自O、C＝O或
‑
N(CH3)
‑
；G选自6
‑
10元芳基或5
‑
10元杂芳基，所述的芳基或者杂芳基任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、CN、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基、C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至4个选自O、S、N的杂原子；p1或p2各自独立的选自0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，Cy1、Cy2、Cy3和Cy4各自独立的选自键、4
‑
7元含氮杂单环、5
‑
10元含氮杂并环、7
‑
10元杂桥环或6
‑
12元含氮杂螺环，所述杂单环、杂并环、杂桥环或杂螺环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、COOH、CN、NH2、oxo、C1‑4烷基、卤素取代的C1‑4烷基、羟基取代的C1‑4烷基或C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晨，何平，李凯，廖鹏飞，叶飞，李瑶，倪佳，严庞科，
申请(专利权)人：海思科医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：