对抗CCR4抗体具有抗性的癌症的治疗剂制造技术

本发明专利技术的目的在于提供对有抗CCR4抗体治疗史的ATL患者、即对抗CCR4抗体发生抗性的ATL患者具有优异效果的治疗剂。发现作为EZH1/2双重抑制剂的式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐对于抗CCR4抗体抗性癌症(特别是莫格利珠单抗抗性癌症)具有优异的效果。利珠单抗抗性癌症)具有优异的效果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对抗CCR4抗体具有抗性的癌症的治疗剂


[0001]本专利技术涉及包含式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐作为活性成分的抗CCR4抗体抗性癌症的治疗剂，特别涉及莫格利珠单抗(mogamulizumab)抗性癌症的治疗剂。

技术介绍

[0002]成人T细胞白血病/淋巴瘤 (ATL) 是由感染HTLV
‑
1的外周血T细胞在长达50至60年的潜伏期内累积的多种基因异常引起的癌症。当今，据估计全世界有2000万人(携带者)感染有人T细胞白血病病毒I型(HTLV
‑
1)。在日本，据估计至少有108万人感染有HTLV
‑
1，并且每年可能有约1200人发生ATL(非专利文献 1)。关于利用HTLV
‑
1的细胞永生化和肿瘤发生、以及治疗抗性的分子机制，存在许多不明点。尚未发现ATL的有效疗法和选择性除去受感染细胞的方法。随着抗CCR4抗体作为用于ATL的分子靶向药物的开发，治疗效果有所改善，但ATL的预后在恶性淋巴瘤中仍是最差(非专利文献3)。急性ATL的化疗的治疗效果、即中位总生存期为12.7个月(非专利文献4)，然而抗CCR4抗体针对ATL复发的治疗效果、即中位总生存期为13.7个月(非专利文献5)。因此，当务之急是以在分子水平上阐明病理生理学为基础，预防病毒感染和白血病发作、以及开发新疗法。
[0003]通过使用大量的ATL临床样品进行基因表达的大规模分析，结果明晰了ATL细胞是具有非常均一和异常的基因表达模式的群体(非专利文献6)。另外，ATL细胞具有特征性的信号传导系统异常，这相当于肿瘤细胞的生存和生长的关键，并且已经揭示该异常是由表观遗传异常的累积而引起(非专利文献7)。
[0004]多梳家族通过组蛋白修饰调节染色质而下调基因表达。Zeste同源物增强子1/2 (EZH1/2)是多梳阻抑复合物2 (PRC2)的活性中心，其催化组蛋白H3K27的三甲基化。EZH1和EZH2相互补偿它们在细胞内保持表观基因组的功能。抑制EZH2导致整个细胞中H3K27甲基化水平的降低，但这种抑制作用受到EZH1的补偿作用的限制。当EZH1和EZH2同时受到抑制时，可以更有效地抑制甲基化 (非专利文献 8)。已经发现PRC2组分的异常会导致癌症或干细胞功能异常，特别是在大量癌症中鉴定到由EZH2的基因异常或增加的表达所诱导的甲基化H3K27me3的累积，并且主要针对作为新型癌症分子靶向药物的EZH2进行了认真的研究 (非专利文献9、10)。
[0005]通过全面的基因表达分析，清楚了ATL中发生的多梳家族的异常 (非专利文献 6、11)。这些异常中，EZH2的过表达是显著的，并且还检测到H3K27在整个细胞中的甲基化水平的增加。此外，已发现EZH2依赖性抑制miR
‑
31导致NF
‑
κB诱导激酶 (NIK)的表达，从而组成性地（constitutively）激活NF
‑
κB途径。因此，认为EZH2作为ATL的分子靶标是有效的。作为EZH1/2双重抑制剂，已知(2R)
‑7‑
氯
‑2‑
[反式
‑4‑
(二甲基氨基)环己基]‑
N
‑
[(4,6
‑
二甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)甲基]‑
2,4
‑
二甲基
‑
1,3
‑
苯并二氧杂环戊烯
‑5‑
甲酰胺及其制药学上可接受的盐 (专利文献 1、2)。
[0006]目前，对抗CCR4抗体发生抗性的ATL患者的有效疗法尚未建立。例如，据报道在II期试验中，具有抗CCR4抗体莫格利珠单抗治疗史的ATL患者对2017年被批准适用于复发性
或难治性ATL的免疫调节剂来那度胺的应答率（response rate）为约18% (非专利文献 12)。
[0007]引用列表专利文献专利文献 1: WO2015141616专利文献 2: WO2017018499非专利文献非专利文献 1: Yamaguchi K, Watanabe T., Int J Hematol 2002; 76 Suppl 2: 240。非专利文献 2: Iwanaga, M et al., Blood 2010; 116 (8): 1211
‑
9。非专利文献 3: Vose, Armitage, J et al., J Clin Oncol 2008; 26 (25): 4124
‑
30。非专利文献 4: Utsunomiya, A et. al., J Clin Oncol 2007; 25 (34): 5458
‑
64。非专利文献 5: Ishida, Joh, et. al., J Clin Oncol 2012; 30 (8): 837
‑
42。非专利文献 6: Yamagishi M et al., Cancer Cell 2012; 21: 121。非专利文献 7: Yamagishi M, Watanabe T., Front Microbiol 2012; 3: 334。非专利文献 8: Shen, X et al., Mol Cell 2008; 32 (4): 491
‑
502。非专利文献 9: Sparmann A, van Lohuizen M., Nat Rev Cancer 2006; 6: 846。非专利文献 10: Lund, Adams, Copland., Leukemia 2014; 28 (1): 44
‑
9。非专利文献 11: Sasaki D, et al., Haematologica 2011; 96: 712。非专利文献 12: Ishida T, et al., J Clin Oncol 2016; 34 (34): 4086
‑
4093。

技术实现思路

[0008]技术问题本专利技术鉴于上述情况而完成。本专利技术的目的在于提供对有抗CCR4抗体治疗史的ATL患者、即对抗CCR4抗体发生抗性的ATL患者具有优异效果的治疗剂。
[0009]问题的解决方案本专利技术人等为了实现该目的而进行了深入研究。结果他们发现：作为EZH1/2双重抑制剂的式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐对于抗CCR4抗体抗性癌症(特别是莫格利珠单抗抗性癌症)具有优异的效果。基于该发现，他们完成了本专利技术。本专利技术涉及下述的(1)至(12)。
[0010](1) 抗CCR4抗体抗性癌症的治疗剂，其包含下式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐作为活性成分，[式1]。(2) 根据(1)所述的治疗剂，其中，所述抗CCR4抗体是莫格利珠单抗。(3) 根据(1)或(2)所述的治疗剂，其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.抗CCR4抗体抗性癌症的治疗剂，其包含下式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐作为活性成分，[式1]。2.根据权利要求1所述的治疗剂，其中,所述抗CCR4抗体是莫格利珠单抗。3.根据权利要求1或2所述的治疗剂，其中,所述癌症是成人T细胞白血病/淋巴瘤。4.用于治疗患有抗CCR4抗体抗性癌症的患者的抗CCR4抗体抗性癌症的方法，其包括给予式(I)所示的化合物或其制药学上可接受的盐。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述抗CCR4抗体是莫格利珠单抗。6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，所述癌症是成人T细胞白血病/淋巴瘤。7.式(I...

【专利技术属性】
技术研发人员：藤谷纯章，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：