用胶原结合药物载体治疗癌症的方法和组合物技术

本公开涉及肿瘤靶向药物载体，其通过有效地将细胞毒剂递送至肿瘤微环境来提高抗肿瘤疗效。本公开的方面涉及包含与胶原结合结构域可操作地连接的白蛋白多肽或IgG Fc结构域多肽的多肽。另外的方面涉及包含本公开的多肽、核酸或细胞的组合物。核酸或细胞的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用胶原结合药物载体治疗癌症的方法和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年6月3日提交的美国临时专利申请第62/856468号的优先权，其全部内容通过引用整体并入本文。

技术介绍
II.专利

[0003]本专利技术一般涉及医学领域。更具体地，它涉及用于治疗癌症的核苷酸构建体、蛋白质和药物载体的组合物和方法。
[0004]III.
技术介绍

[0005]血清白蛋白(SA)是血液中含量最丰富的蛋白质。包括小分子、肽和细胞因子在内的许多化合物已与SA融合、缀合或共同配制，以改善向疾病病灶的药物递送。SA的超长血浆半衰期和/或亲水性有助于改善药物的药代动力学、安全性和有效性。
[0006]阿霉素(Dox)是一种小分子抗癌药物，已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗多种癌症。Dox通过被动跨膜扩散在细胞中内化并干扰DNA功能，导致增殖细胞死亡。尽管Dox治疗延长了某些患者群体的生存期，但抗肿瘤疗效并不显著，部分原因是获得性耐药。Dox较差的治疗指数也限制了其治疗用途。事实上，临床上已经报道了Dox的相当大的毒性，包括骨髓抑制、过度炎症和心脏毒性。Dox通常与其他化疗药物联合使用。提高Dox的疗效和最大耐受剂量的其他方法是脂质体制剂(Doxil)和使用带有pH敏感的可断裂的连接子的Dox马来酰亚胺衍生物(亚德阿霉素(aldoxorubicin))，其被开发用于实现与循环SA的(人类序列中的)半胱氨酸
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34原位缀合。
[0007]尽管已经开发出被动靶向肿瘤的细胞毒性药物的策略，本领域需要更多靶向治疗，其可以降低非特异性毒性并提高细胞毒剂的疗效，同时降低达到治疗效果所需的最小有效剂量。

技术实现思路

[0008]在此，专利技术人描述了肿瘤靶向药物载体，其通过将细胞毒剂有效地递送至肿瘤微环境来提高抗肿瘤疗效。本公开的方面涉及包含与胶原结合结构域可操作地连接的白蛋白多肽或IgG Fc结构域多肽的多肽。另外的方面涉及包含本公开的多肽、核酸或细胞的组合物。另外的方面还涉及编码本公开的多肽的核酸。更进一步的方面涉及包含本公开的核酸或多肽的细胞。
[0009]本公开的另一方面涉及制备多肽的方法，其包括在细胞中表达本公开的核酸并分离所表达的多肽。
[0010]另外的方面涉及用于治疗癌症的方法，其包括施用本公开的多肽、核酸或组合物。另外的方面涉及用于降低对象中包含细胞毒剂的治疗的非特异性毒性的方法，该方法包括向对象施用本公开的多肽或组合物。术语“非特异性毒性”是指非癌细胞的毒性或细胞死
亡。
[0011]另外的方面涉及一种用于增加对象肿瘤中细胞毒剂积累的方法，该方法包括向对象施用本公开的多肽、核酸或组合物。
[0012]另外的方面涉及将细胞毒剂靶向递送至肿瘤脉管系统的方法，该方法包括向对象施用本公开的多肽或组合物。另外的方面还涉及治疗肿瘤的方法或治疗对象的肿瘤的方法，该方法包括向肿瘤或对象施用本公开的多肽或组合物。在一些方面，该方法用于抑制肿瘤生长或肿瘤进展。抑制可以是至少、至多或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或100％(或其中可推导出的任何范围)。
[0013]在一些实施方案中，多肽与细胞毒剂可操作地连接。术语“可操作地连接”是指共价或非共价连接。在一些实施方案中，连接是共价的。在一些实施方案中，连接是非共价的。在一些实施方案中，多肽与细胞毒剂共价连接。在一些实施方案中，多肽与细胞毒剂非共价连接。在一些实施方案中，多肽通过可断裂的连接子与细胞毒剂连接。在一些实施方案中，可断裂的连接子包括pH
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可断裂的连接子。在一些实施方案中，连接子包括腙连接子。在一些实施方案中，在小于7.4的pH值下断裂连接子。在一些实施方案中，在酸性pH下断裂连接子。在一些实施方案中，连接子的最佳断裂是在4.5、5、5.5、6或6.5(或其间的任何范围)的pH值下。最佳断裂是指在溶液中或体外在小于6小时、5小时、4小时、3小时、2小时、1小时、0.5小时或0.25小时(或其中可推导出的任何范围)的时间段内发生至少75％、80％、85％、90％、95％或99％的断裂的pH值。在一些实施方案中，多肽通过双官能连接子连接至细胞毒剂和/或胶原结合多肽。
[0014]在一些实施方案中，细胞毒剂包括阿霉素。在一些实施方案中，细胞毒剂包含阿霉素的衍生物。在一些实施方案中，细胞毒剂包括亚德阿霉素。在一些实施方案中，细胞毒剂是本文所述的细胞毒剂。在一些实施方案中，细胞毒剂在施用多肽之前与多肽缀合。在一些实施方案中，排除细胞毒剂的原位缀合。
[0015]在一些实施方案中，多肽通过肽键与胶原结合结构域共价连接。在一些实施方案中，多肽包含来自饰胶蛋白聚糖或血管性血友病因子(vWF)的胶原结合结构域。在一些实施方案中，胶原结合结构域包含与SEQ ID NO:1或其片段具有至少80％同一性的多肽。在一些实施方案中，胶原结合结构域包含与SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:11至SEQ ID NO:14或其片段具有至少70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％同一性的多肽。在一些实施方案中，胶原结合结构域包含与SEQ ID NO:1或其片段具有至少70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％同一性的多肽。在一些实施方案中，胶原结合结构域包含与SEQ ID NO:2或其片段具有至少70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％同一性的多肽。在一些实施方案中，胶原结合结构域包含与SEQ ID NO:3或其片段具有至少70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、100％同一性的多肽。在一些实施方案中，胶原结
合结构域包含与SEQ ID NO:4或其片段具有至少70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种多肽，其包含与胶原结合结构域可操作地连接的白蛋白多肽或IgG Fc结构域多肽。2.根据权利要求1所述的多肽，其中所述多肽可操作地连接至细胞毒剂。3.根据权利要求2所述的多肽，其中所述多肽共价连接至细胞毒剂。4.根据权利要求2或3所述的多肽，其中所述多肽通过可断裂的连接子连接至细胞毒剂。5.根据权利要求4所述的多肽，其中所述可断裂的连接子包括pH可断裂的连接子。6.根据权利要求5所述的多肽，其中所述连接子包括腙连接子。7.根据权利要求5或6所述的多肽，其中所述连接子在小于7.4的pH下断裂。8.根据权利要求1至7中任一项所述的多肽，其中所述多肽通过双官能连接子连接至所述细胞毒剂和/或所述胶原结合多肽。9.根据权利要求2至8中任一项所述的多肽，其中所述细胞毒剂包括阿霉素。10.根据权利要求1至9中任一项所述的多肽，其中所述多肽通过肽键共价连接至胶原结合结构域。11.根据权利要求1至10中任一项所述的多肽，其中所述多肽包含来自饰胶蛋白聚糖或血管性血友病因子(VWF)的胶原结合结构域。12.根据权利要求1至11中任一项所述的多肽，其中所述胶原结合结构域位于所述白蛋白多肽或IgG Fc结构域多肽的氨基末端。13.根据权利要求1至12中任一项所述的多肽，其中所述多肽包含在所述白蛋白多肽或IgG Fc结构域多肽与所述胶原结合结构域之间的连接子。14.根据权利要求13所述的多肽，其中所述连接子包含甘氨酸和丝氨酸氨基酸残基。15.根据权利要求14所述的多肽，其中所述连接子包含GGGS、(GGGS)
n
或(GGGS)2。16.根据权利要求1至15中任一项所述的多肽，其中所述多肽不与颗粒、纳米囊泡或脂质体可操作地连接。17.根据权利要求1至16中任一项所述的多肽，其中所述多肽包含至少两个胶原结合结构域。18.根据权利要求2至17中任一项所述的多肽，其中细胞毒剂与白蛋白的比例为3:1。19.一种包含权利要求1至18中任一项所述的多肽的组合物。20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述组合物不包含脂质体、颗粒或纳米囊泡。21.一种编码权利要求1至18中任一项所述的多肽的核酸。22.一种包含权利要求21所述的核酸的细胞。23.一种制备多肽的方法，包括在细胞中表达权利要求21所述的核酸并分离所表达的多肽。24.一种治疗癌症的方法，包括施用权利要求1至18中任一项所述的多肽或权利要求19或20所述的组合物。25.一种降低对象中包含细胞毒剂的治疗的非特异性毒性的方法，所述方法包括向对象施用权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰弗里，
申请(专利权)人：芝加哥大学，
类型：发明
国别省市：