一种降除丙泊酚产品中丙泊酚杂质O的方法技术

本发明专利技术提供了一种降除丙泊酚产品中丙泊酚杂质O的方法，涉及医药精细化工技术领域。本发明专利技术提供的降除丙泊酚产品中丙泊酚杂质O的方法，包括以下步骤：将丙泊酚粗品溶于第一溶剂中形成溶液，继续加入第二溶剂，冷却结晶后过滤收集固体，降除固体中残留的溶剂后得到丙泊酚成品。本发明专利技术通过利用丙泊酚、丙泊酚杂质O分子极性的区别，在丙泊酚粗品的提纯过程中，引入醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和非质子极性溶剂，使丙泊酚杂质O与上述溶剂之间形成较强的氢键作用，且由于丙泊酚杂质O的凝固点低于丙泊酚，从而将丙泊酚和丙泊酚杂质O进行分离，提高丙泊酚成品中丙泊酚的纯度。提高丙泊酚成品中丙泊酚的纯度。提高丙泊酚成品中丙泊酚的纯度。

【技术实现步骤摘要】
一种降除丙泊酚产品中丙泊酚杂质O的方法


[0001]本专利技术涉及医药精细化工
，特别涉及一种降除丙泊酚产品中丙泊酚杂质O的方法。

技术介绍

[0002]丙泊酚是一种划时代的接近理想的短效静脉麻醉剂，用于手术麻醉诱导和维持，国内外临床已广泛使用，取得了非常好的社会效益和经济效益。其制备工艺主要有两条：(1)以对羟基苯甲酸、异丙醇为原料，经硫酸催化烷基化和脱羧反应得到，该工艺需使用大量浓硫酸且不能回收利用，环保压力大；(2)以丙酚、铝粉、丙烯为原料，经烷基化反应一步得到，采用该工艺的副产物较多，对纯化工艺要求较高。
[0003]专利US5175376公开了一种采用石油醚或正己烷作为精制溶剂的提纯方法，是目前普遍使用的精制纯化方法。该工艺所制得的丙泊酚中含有十五种杂质(见欧洲药典)，绝大多数杂质经精制可降除到符合要求的限度，但丙泊酚杂质O(化学名称为2
‑
异丙基
‑6‑
丙基苯酚)与丙泊酚系同分异构体，二者结构极其相似，已有的精制工艺很难将其有效降除，而药典质量标准要求其含量不得过0.05％，实际需要反复多次精制才可降低到符合要求，由此导致生产周期长、收率低、成本大大提高，因而迫切需要寻找一种好的精制方法以降除丙泊酚杂质O。
[0004]中国专利CN202110766075.0采用诱导结晶法，加入诱导剂水、有机酸、乙酸乙酯等溶剂，诱导丙泊酚产生固定晶形，达到提高精制效率的目的。但由于水、有机酸的极性较大，难以与溶剂石油醚、正己烷、正庚烷丙泊酚等弱极性的物质混溶，且部分有机酸为固体，溶解性差，难以达到预期效果。

技术实现思路

[0005]本专利技术的主要目的是提供一种降除丙泊酚产品中丙泊酚杂质O的方法，旨在利用丙泊酚杂质O与丙泊酚的结构差异及理化性质差异设计精制方法对丙泊酚进行精制，降除丙泊酚杂质O，从而实现丙泊酚的精制。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提出了一种降除丙泊酚产品中丙泊酚杂质O的方法，包括以下步骤：将丙泊酚粗品溶于第一溶剂中形成溶液，继续加入第二溶剂，冷却结晶后过滤收集固体，降除固体中残留的溶剂后得到丙泊酚成品，其中，所述第二溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和非质子极性溶剂中的至少一种。
[0007]丙泊酚(分子结构如式Ⅰ所示)与丙泊酚杂质O(分子结构如式Ⅱ所示)的化学结构相似，差别在于苯环一侧取代基不同，丙泊酚杂质O为正丙基，丙泊酚为异丙基。丙泊酚杂质O的沸点高于丙泊酚，而凝固点低于丙泊酚；且丙泊酚杂质O的极性略大于丙泊酚，根据相似相溶原理，其一边类似于线型的酚羟基更易与醇等含羟基的化合物形成氢键，理论推测，使用含线型醇、醚、酮等的混合溶剂对丙泊酚进行重结晶时容易使杂质O保留在母液中达到使其与丙泊酚分离的目的，进而提纯丙泊酚。
[0008][0009]醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和非质子极性溶剂可以溶于石油醚、正己烷、正庚烷中，是一种理想的溶剂。且醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和非质子极性溶剂中存在可与酚羟基形成氢键的基团。受空间位阻影响，丙泊酚杂质O的极性略大于丙泊酚，其酚羟基更易与醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和非质子极性溶剂中的特殊基团形成氢键，从而使其在低温时相较于丙泊酚不易结晶，进而保留在溶剂中达到分离降除的目的。
[0010]本专利技术技术方案正是利用丙泊酚、丙泊酚杂质O的上述区别，在丙泊酚粗品的提纯过程中，先将丙泊酚粗品溶于第一溶剂中，再引入第二溶剂(即醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和非质子极性溶剂)，使丙泊酚杂质O与醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和非质子极性溶剂之间形成较强的氢键作用，且由于丙泊酚杂质O的凝固点低于丙泊酚，从而将丙泊酚和丙泊酚杂质O进行分离，降除丙泊酚成品中的丙泊酚杂质O含量，提高丙泊酚成品中丙泊酚的纯度。
[0011]作为本专利技术所述降除丙泊酚产品中丙泊酚杂质O的方法的优选实施方式，所述丙泊酚粗品的质量与所述第二溶剂的体积之比为100：(3
‑
10)。
[0012]专利技术人经过大量试验发现，当丙泊酚粗品的质量(以g计)与第二溶剂的体积(以ml计)之比为100：(3
‑
10)时，可以使丙泊酚成品的收率达到较高的水平(收率为77
‑
89％)，且使制备的丙泊酚成品中丙泊酚的含量达到较高的水平。
[0013]作为本专利技术所述降除丙泊酚产品中丙泊酚杂质O的方法的优选实施方式，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙二醇、正丁醇、正戊醇、异戊醇和特戊醇中的至少一种；所述醚类溶剂为乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中的至少一种；所述酮类溶剂为丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁酮中的至少一种；所述非质子极性溶剂为二甲基亚砜、N，N
‑
二甲基甲酰胺和N，N
‑
二甲基乙酰胺中的至少一种。
[0014]作为本专利技术所述降除丙泊酚产品中丙泊酚杂质O的方法的优选实施方式，所述第一溶剂为石油醚、正己烷和正庚烷中的至少一种。
[0015]本专利技术技术方案中，第一溶剂的作用是溶解丙泊酚粗品。
[0016]作为本专利技术所述降除丙泊酚产品中丙泊酚杂质O的方法的优选实施方式，所述降除固体中残留的溶剂具体为：将固体融化后蒸馏除去残留的溶剂。
[0017]作为本专利技术所述降除丙泊酚产品中丙泊酚杂质O的方法的优选实施方式，所述冷却结晶过程中的温度不高于
‑
10℃。
[0018]作为本专利技术所述降除丙泊酚产品中丙泊酚杂质O的方法的优选实施方式，所述丙泊酚成品中的丙泊酚的含量为99.7
‑
99.9％，所述丙泊酚成品中的丙泊酚杂质O的含量为为0.01
‑
0.04％。
[0019]相对于现有技术，本专利技术的有益效果为：
[0020](1)本专利技术技术方案通过利用丙泊酚、丙泊酚杂质O分子极性的区别，在丙泊酚粗品的提纯过程中，先将丙泊酚粗品溶于第一溶剂中，再引入第二溶剂(即醇类溶剂、醚类溶
剂、酮类溶剂和非质子极性溶剂)，使丙泊酚杂质O与醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和非质子极性溶剂之间形成较强的氢键作用，且由于丙泊酚杂质O的凝固点低于丙泊酚，从而将丙泊酚和丙泊酚杂质O进行分离，提高丙泊酚成品中丙泊酚的纯度；
[0021](2)采用本专利技术技术方案制备得到的丙泊酚成品的收率为77
‑
89％，丙泊酚成品中丙泊酚的含量为99.7
‑
99.9％，所述丙泊酚成品中丙泊酚杂质O的含量为0.01
‑
0.04％。
附图说明
[0022]图1为实施例1中丙泊酚粗品的高效液相色谱图；
[0023]图2为实施例1中丙泊酚成品的高效液相色谱图。
具体实施方式
[0024]为更好地说明本专利技术的目的、技术方案和优点，下面将通过具体实施例对本专利技术作进一步说明。
[0025]实施例1
[0026]取1kg丙泊酚粗品(丙泊酚含量为97.3％，丙泊酚杂质O含量为0.7％)溶于400ml正庚烷中形成本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种降除丙泊酚产品中丙泊酚杂质O的方法，其特征在于，包括以下步骤：将丙泊酚粗品溶于第一溶剂中形成溶液，继续加入第二溶剂，冷却结晶后过滤收集固体，降除固体中残留的溶剂后得到丙泊酚成品，其中，所述第二溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、酮类溶剂和非质子极性溶剂中的至少一种。2.如权利要求1所述的降除丙泊酚产品中丙泊酚杂质O的方法，其特征在于，所述丙泊酚粗品的质量与所述第二溶剂的体积之比为100：(3
‑
10)。3.如权利要求1所述的降除丙泊酚产品中丙泊酚杂质O的方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙二醇、正丁醇、正戊醇、异戊醇和特戊醇中的至少一种。4.如权利要求1所述的降除丙泊酚产品中丙泊酚杂质O的方法，其特征在于，所述醚类溶剂为乙醚、异丙醚和甲基叔丁基醚中的至少一种。5.如权利要求1所述的降除丙泊酚产品中丙泊酚杂质O的方法，其特征在于，所述酮类溶剂为丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁酮中的至少一种。6.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈海龙，钟武坤，袁民政，鲁丹，潘少颜，
申请(专利权)人：广东嘉博制药有限公司，
类型：发明
国别省市：