一种多取代苯乙酸衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成领域，具体是一种多取代苯乙酸衍生物的制备方法，包括提供化合物3化合物3在碱性条件下发生氰基化反应，生成化合物4其中的氰基化试剂为三甲基硅氰；所述化合物4在碱性条件下发生水解反应即生成多取代苯乙酸衍生物本发明专利技术的制备方法具有合成效率高、生产成本低、操作简单、试剂安全环保、利于规模化制备的特点。利于规模化制备的特点。

【技术实现步骤摘要】
一种多取代苯乙酸衍生物的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，具体是一种多取代苯乙酸衍生物的制备方法。

技术介绍

[0002]吗啡类药物在临床上主要用于由严重创伤、烧伤、骨折、癌症等导致的中度、重度疼痛和姑息治疗，还可以作为戒断阿片类毒品和酒精的成瘾性治疗药物，是世界卫生组织认定的基本药物品种，在药物市场上具有不可替代的作用和极其重要的临床价值，市场需求呈现出快速增长趋势(World Health Organization,“18th WHO essential medicines list”(Geneva, Switzerland,2013)；Seya,M.J.；Gelders,S.F.；Achara,O.U.；Milani,B.；Scholten,W.K.；PainPalliat,J.Care Pharmacother.2011,25,6)。
[0003]目前，工业上主要是通过农业种植罂粟来提取吗啡和蒂巴因及其类似物，然后再由吗啡和蒂巴因及其类似物通过半合成的方式来生产吗啡类衍生药物。2020年和2021年，四川大学秦勇课题组基于生源合成途径，从多取代苯乙酸出发，发展了一种基于全合成的方法来工业化生产吗啡类药物的新方法(CCS Chem.2021,3,1376
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1383；PCT/CN2021123641； PCT/CN2021123651；中国专利技术专利申请号：202110064494.X；中国专利技术专利申请号： 202011504911.X)。在其所发展方法中，多取代苯乙酸I的制备是从苯甲醛A出发，在 Ph3P
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CH2OMeCl
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作用下，发生Wittig反应。所得化合物B随后在盐酸/丙酮中经水解反应实现烯烃羰基化，转化为苯乙醛衍生物C。醛C通过Pinnick氧化反应，最终以三步42％的收率得到吗啡类药物的重要合成前体I。该方法虽然各中间体不需进一步纯化即可直接用于下一步反应，但由于Wittig反应试剂用量较大(3当量)，会产生大量难以除去的三苯氧磷固废；同时，Pinnick氧化反应需要用到昂贵的2
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甲基
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丁烯和在后处理中对反应体系的pH值控制要求较高，且三步总收率仅42％。可见，作为吗啡类药物的重要合成原料，若能进一步简化操作、提高反应总收率，有助于进一步降低生产成本，使其更符合工业化生产的要求。
[0004][0005]秦勇小组报道的多取代苯乙酸的制备方法
[0006]Ross,Stephen T.小组于1987年率先报道了从多取代苯乙腈F出发，在浓硫酸和醋酸作用下，可以84％的收率经水解制备化合物I(J.Med.Chem.1987,30,35
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40)。1999年，Orito, Kazuhiko小组从多取代苯甲醛A出发，经硼氢化钠还原羰基(化合物D)、氯化亚砜作用下的卤代(化合物E)、氰化钠作用下的氰基化(化合物F)和浓硫酸作用下的酸水解等四步反应，以82％的收率实现了多取代苯乙酸I的制备(J.Org.Chem.1999,64,6583
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6596)。2010 年和2012年，Lavoie,Edmond J.小组对Orito,Kazuhiko小组的合成策略进行了改进，分别用盐酸和氰化钾替代了原策略中的卤代试剂氯化亚砜和氰基化试剂氰化钠，最终从多取代苯乙醇D出发，以三步79％的收率完成了化合物I的制备(PCT Int.Appl.,2010127307；
Bioorg.Med. Chem.Lett.2012,22,6962
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6966)。
[0007][0008]Ross,S.T.小组、Orito,K.小组和Lavoie,E.J.小组报道的多取代苯乙酸的制备方法
[0009]由前述可见，化合物的I的制备关键在于氰基中间体F的制备。而目前报道的方法中，中间体F都是在氰化钠或氰化钾的作用下，从化合物E经氰基化反应转化而来。而氰化钠或氰化钾作为列入危险化学品名录中严格监督管理的限用的剧毒化学品，易致人中毒或者死亡，对人体、环境具有极大的毒害性和极度危险性，在工业生产中难以大量使用。
[0010]因此，目前亟需一种合成效率高、操作简单、反应物料安全低毒、可规模化放大的多取代苯乙酸的合成方法。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于克服现有技术中多取代苯乙酸衍生物制备方法成本高、反应物料毒性大、不利于工业生产的现实问题，提供了一种多取代苯乙酸衍生物的制备方法，显著提高了终产物收率，降低了生产成本，且反应操作简单，使用物料安全。
[0012]本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：
[0013]一种多取代苯乙酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0014](1)
[0015]提供化合物3，所述化合物3在碱性条件下发生氰基化反应，生成化合物4；其中，所述氰基化反应的氰基化试剂为三甲基硅氰；
[0016](2)
[0017]所述化合物4在碱性条件下发生水解反应，生成化合物5，所述化合物5即为所述多取代苯乙酸衍生物；
[0018]上述式中，R1为羟基保护基或氢原子，R2为羟基保护基，X1为卤原子，X2为卤原子。
[0019]在某些实施例中，所述羟基保护基为甲基或亚甲基，且R1和R2可以为同一个亚甲基。
[0020]优选的，所述羟基保护基为甲基或亚甲基，且R1和R2可以为同一个亚甲基。
[0021]在某些实施例中，所述卤原子为氯、溴和碘中的一种。
[0022]在某些实施例中，步骤(1)中，所述化合物3和所述氰基化试剂的摩尔比为1:1～3；
[0023]和/或，步骤(1)中，所述氰基化反应的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、氢化钠和氢化钾中的一种；
[0024]和/或，步骤(1)中，所述氰基化反应的反应溶剂选自N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈和N
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甲基吡咯烷酮中的一种；
[0025]和/或，步骤(1)中，所述氰基化反应的反应温度为0～120℃。
[0026]在某些实施例中，步骤(2)中，所述水解反应中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种；所述水解反应中化合物4与碱的摩尔比为1:1～5；
[0027]和/或，步骤(2)中，所述水解反应的反应溶剂选自乙醇、甲醇、四氢呋喃、水中的一种或两种；
[0028]和/或，步骤(2)中，所述水解反应的反应温度为50～130℃。
[0029]在某些实施例中，所述化合物3的合成路线如下：
[0030][0031]提供化合物2，所述化合物2发生卤代反应，生成化合物3。
[0032]在某些实施例中，所述卤代反应的卤代试剂选自氯化亚砜、盐酸、三氯化磷和三溴化磷中的一种；所述化合物2和卤代试剂的摩尔比为1:1～3；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)提供化合物3，所述化合物3在碱性条件下发生氰基化反应，生成化合物4；其中，所述氰基化反应的氰基化试剂为三甲基硅氰；(2)所述化合物4在碱性条件下发生水解反应，生成化合物5，所述化合物5即为所述多取代苯乙酸衍生物；上述式中，R1为羟基保护基或氢原子，R2为羟基保护基，X1为卤原子，X2为卤原子。2.根据权利要求1所述的一种多取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述羟基保护基为甲基或亚甲基，且R1和R2可以为同一个亚甲基。3.根据权利要求1所述的一种多取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述卤原子为氯、溴和碘中的一种。4.根据权利要求1
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3任一项所述的一种多取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物3和所述氰基化试剂的摩尔比为1:1～3；和/或，步骤(1)中，所述氰基化反应的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、氢化钠和氢化钾中的一种；和/或，步骤(1)中，所述氰基化反应的反应溶剂选自N,N
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二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈和N
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甲基吡咯烷酮中的一种；和/或，步骤(1)中，所述氰基化反应的反应温度为0～120℃。5.根据权利要求1
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3任一项所述的一种多取代苯乙酸衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述水解反应中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦勇，赵隽，李纯鑫，胡照，薛斐，宋颢，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：