一种(S)-3-羟基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的制备方法技术

本发明专利技术提供一种(S)

【技术实现步骤摘要】
一种(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸的制备方法


[0001]本专利技术属于精细化工
，具体涉及一种(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸的制备方法。

技术介绍

[0002](S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸是合成西他列汀的关键手性起始原料，西他列汀是一种用于治疗糖尿病的药物。
[0003]王建塔等人公开了一种(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：以2,4,5
‑
三氟苯乙酸为原料，与丙二酸单乙酯钾盐反应制备得到4
‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)
‑3‑
氧代丁酸乙酯，再经手性钌催化剂不对称氢化还原、水解得到(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸(王建塔等，磷酸西他列汀的合成，中国医药工业杂志，2011，42(8)，461
‑
464)。反应式如下所示：
[0004][0005]但是该制备方法需要使用昂贵的手性钌催化剂(S
‑
联萘二苯膦
‑
二氯化钌
‑
三乙胺复合物)，并且原材料2,4,5
‑
三氟苯乙酸价格也比较昂贵，因此工业化批量生产成本很难接受。
[0006]因此，如何提供一种合成路线短、生产成本低、三废少并且适合工业化生产的(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸的制备方法，成为目前亟待解决的问题。

技术实现思路

[0007]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸的制备方法，本专利技术提供的(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸的制备方法合成路线短、生产成本低、三废少并且适合工业化生产。
[0008]为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0009]本专利技术提供一种(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0010](1)将(S)
‑
环氧氯丙烷和2,4,5
‑
三氟苯基卤化镁进行格式反应，得到(S)
‑1‑
氯
‑3‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丙烷
‑2‑
醇，反应式如下所示：
[0011][0012](2)将步骤(1)得到的(S)
‑1‑
氯
‑3‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丙烷
‑2‑
醇和碱进行关环反应，得到(S)
‑3‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1,2
‑
环氧丙烷，反应式如下所示：
[0013][0014](3)将步骤(2)得到的(S)
‑3‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1,2
‑
环氧丙烷和氰化物进行氰化反应，得到(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁腈，反应式如下所示：
[0015][0016](4)将步骤(3)得到的(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁腈进行水解反应，得到(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸，反应式如下所示：
[0017][0018]本专利技术提供的(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸的制备方法，反应温和，无大量的三废排放，对环境友好；并且工艺副反应少，合成收率高，四步总收率可达到45％以上，产品质量好，便于生产实际操作；更为重要的是，本专利技术所采用的原材料易得、价格低廉，适用于工业化批量生产。
[0019]在本专利技术中，步骤(1)中，所述2,4,5
‑
三氟苯基卤化镁包括2,4,5
‑
三氟苯基氯化镁和/或2,4,5
‑
三氟苯基溴化镁。
[0020]优选地，步骤(1)中，所述(S)
‑
环氧氯丙烷和2,4,5
‑
三氟苯基卤化镁的摩尔比为(0.5
‑
3):1，例如可以是0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3:1等；优选为(1
‑
1.5):1，例如可以是1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1等。
[0021]优选地，步骤(1)中，所述格式反应在溶剂中进行，所述溶剂包括四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合。
[0022]优选地，步骤(1)中，所述格式反应的温度为
‑
78～
‑
10℃，例如可以是
‑
78℃、
‑
70℃、
‑
60℃、
‑
50℃、
‑
40℃、
‑
30℃、
‑
20℃、
‑
10℃等；优选为
‑
65～
‑
25℃，例如可以是
‑
65℃、
‑
55℃、
‑
45℃、
‑
35℃、
‑
25℃等。
[0023]优选地，步骤(1)中，所述格式反应的时间为1
‑
12h，例如可以是1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h等。
[0024]优选地，所述格式反应在保护性气体氛围下进行，所述保护性气体包括氮气、氩气或氦气中的任意一种或至少两种的组合。
[0025]在本专利技术中，步骤(1)中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：(1)将(S)
‑
环氧氯丙烷和2,4,5
‑
三氟苯基卤化镁进行格式反应，得到(S)
‑1‑
氯
‑3‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丙烷
‑2‑
醇；(2)将步骤(1)得到的(S)
‑1‑
氯
‑3‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丙烷
‑2‑
醇和碱进行关环反应，得到(S)
‑3‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1,2
‑
环氧丙烷；(3)将步骤(2)得到的(S)
‑3‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1,2
‑
环氧丙烷和氰化物进行氰化反应，得到(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁腈；(4)将步骤(3)得到的(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁腈进行水解反应，得到(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸。2.根据权利要求1所述的(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述2,4,5
‑
三氟苯基卤化镁包括2,4,5
‑
三氟苯基氯化镁和/或2,4,5
‑
三氟苯基溴化镁；优选地，步骤(1)中，所述(S)
‑
环氧氯丙烷和2,4,5
‑
三氟苯基卤化镁的摩尔比为(0.5
‑
3):1，优选为(1
‑
1.5):1；优选地，步骤(1)中，所述格式反应在溶剂中进行，所述溶剂包括四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合；优选地，步骤(1)中，所述格式反应的温度为
‑
78～
‑
10℃，优选为
‑
65～
‑
25℃；优选地，步骤(1)中，所述格式反应的时间为1
‑
12h；优选地，所述格式反应在保护性气体氛围下进行，所述保护性气体包括氮气、氩气或氦气中的任意一种或至少两种的组合。3.根据权利要求1或2所述的(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述(S)
‑1‑
氯
‑3‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丙烷
‑2‑
醇的制备方法包括以下步骤：将(S)
‑
环氧氯丙烷和溶剂混合，滴加2,4,5
‑
三氟苯基卤化镁溶液，进行格式反应，得到(S)
‑1‑
氯
‑3‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丙烷
‑2‑
醇；优选地，所述(S)
‑
环氧氯丙烷和溶剂的重量比为1:(2
‑
5)；优选地，所述2,4,5
‑
三氟苯基卤化镁溶液的摩尔浓度为0.5
‑
1.5mol/L。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱包括有机碱和/或无机碱；优选地，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯或氢氧化锂中的任意一种或至少两种的组合；优选地，所述有机碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔丁醇镁中的任意一种或至少两种的组合；优选地，步骤(2)中，所述(S)
‑1‑
氯
‑3‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丙烷
‑2‑
醇和碱的摩尔比为1:(0.8
‑
3)，优选为1:(1.05
‑
1.6)；优选地，步骤(2)中，所述关环反应在溶剂中进行，所述溶剂包括二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯或乙腈中的任意一种或至少两种的组合；优选地，步骤(2)中，所述关环反应的温度为0
‑
50℃，优选为5
‑
25℃；优选地，步骤(2)中，所述关环反应的时间为1
‑
8h。
5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的(S)
‑3‑
羟基
‑4‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述(S)
‑3‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1,2
‑
环氧丙烷的制备方法包括以下步骤：将(S)
‑1‑
氯
‑3‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丙烷
‑2‑
醇和溶剂混合，分批加入碱，进行关环反应，得到(S)
‑3‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)
‑
1,2
‑
环氧丙烷；优选地，所述(S)
‑1‑
氯
‑3‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丙烷
‑2‑
醇和溶剂的重量比为1:(1.5
‑
5)；优选地，所述碱的每次添加量与(S)
‑1‑
氯
‑3‑
(2,4,5
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李舸，刘婷，彭自祥，张明明，张建现，苏宏文，李海林，
申请(专利权)人：上海科利生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：