一类硫代糖苷列净类似物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类分子结构新颖的SGLT2(2型钠葡萄糖转运蛋白)抑制剂及其制备方法和应用。所述SGLT2抑制剂为硫代糖苷列净类似物，其结构通式如下：所述硫代糖苷列净类似物的制备方法包括：四乙酰基保护的硫苷列净类似物的制备和硫苷列净类似物的制备这两个主要步骤。本发明专利技术提供的硫代糖苷列净类似物以碳苷和氧苷列净类分子为模板设计，由糖基与苷元部分经硫原子联接而成。经生物活性测试，本发明专利技术提供的硫代糖苷列净类似物表现出低细胞毒性且耐β

【技术实现步骤摘要】
一类硫代糖苷列净类似物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药和糖化学合成
，具体涉及一类硫代糖苷列净类似物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]列净(gliflozin)类药物是基于SGLT
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2抑制剂开发的用于治疗2型糖尿病的药物。这些药物通过抑制肾脏中SGLT
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2对葡萄糖的转运，使葡萄糖随尿液排出体外，从而达到降低血糖的目的。这些药物在使用时不但具有降低体重和减少低血糖发生风险的优点，新研究发现它们还对肾脏和心血管具有保护作用。目前，FDA已经批准了7个列净类药物，其中已在国内上市的恩格列净(Empagliflozin)、达格列净(Dapagliflozin)、和坎格列净(Canagliflozin)的结构如下所示：
[0003][0004]恩格列净、达格列净和坎格列净是目前世界上治疗2
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型糖尿病三种最畅销药物，文献报道的它们对SGLT2的半抑制浓度分别为3.1nM，1.2nM和2.7nM。在2021年，它们在全球销售额分别约为41亿美元，21亿美元和8亿美元，分别排在全球小分子药物销售额排行榜第9位，第32位和第105位。列净类药物都是基于根皮苷结构发展而来。根皮苷是最早发现的天然的SGLT2抑制剂，对SGLT2的半抑制浓度为21nM。然而根皮苷及随后基于根皮苷结构发展合成的葡萄糖氧苷衍生物，都易于被小肠内的β
‑
葡萄糖苷酶水解，最终无法成药。目前上市的列净类药物都是碳苷，结构稳定，不能被小肠内β
>‑
葡萄糖苷酶水解。硫代糖苷的糖基和苷元由硫原子联接而成，由于在酸性和酶促条件下对水解稳定，常用作酶的抑制剂。
[0005]本申请专利技术人曾首次公开了硫代糖苷列净类似物的合成(申请号为：202011424879.4)，以达格列净和坎格列净的分子结构为模板制备了硫代糖苷类似物A和B，但生物活性测试表明，尽管A和B可以耐受β
‑
葡萄糖苷酶的水解，但在100μM的高浓度下，对SGLT2的抑制率仅在50
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60％左右。本申请专利技术人又以恩格列净的分子为模板合成了硫代糖苷类似物C,生物活性测试表明，在100μM浓度下，C对SGLT2的抑制率也仅在60％左右。
[0006]
技术实现思路

[0007]为了解决现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供一类硫代糖苷列净类似物及其制备方法和应用。所述硫代糖苷列净类似物表现出了良好的SGLT2的半抑制浓度，且无细胞毒性，能耐受β
‑
葡萄糖苷酶的水解，因而极有可能被发展为一类治疗2型糖尿病的新列净类药物。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]一类硫代糖苷列净类似物，其特征在于，分子结构如下：
[0010][0011]其中，R1为氢、烷基、卤素中的一种或多种；R2为芳基
[0012]优选的，所述烷基为甲基、乙基、卤代甲基、卤代乙基中的一种或多种。
[0013]优选的，所述卤素为碘、溴、氯、氟中的一种或多种。、优选的，所述芳基为优选的，所述卤素为碘、溴、氯、氟中的一种或多种。、优选的，所述芳基为中的一种或多种。
[0014]一类硫代糖苷列净类似物的制备方法，包括如下步骤：
[0015](1)四乙酰基保护的硫苷列净类似物的制备：将四乙酰基葡萄糖1
‑
硫醇、碘代芳基衍生物和钯催化剂按比例溶于四氢呋喃，在充分搅拌下加入三乙胺，然后在室温下反应1～4小时，浓缩后用二氯甲烷和水萃取，再将有机相浓缩，柱层析纯化，制得四乙酰基保护的硫苷列净类似物；
[0016][0017](2)硫苷列净类似物的制备：将步骤(1)中所得四乙酰基保护的硫苷列净类似物溶于配制好的氢氧化钠甲醇溶液中，常温下搅拌2～4小时，加入氢离子交换树脂中和，浓缩后经柱层析纯化，制得硫苷列净类似物。
[0018][0019]优选的，所述步骤(1)中，四乙酰基葡萄糖1
‑
硫醇的浓度为0.1～0.2mmol/L。
[0020]优选的，所述步骤(1)中，四乙酰基葡萄糖1
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硫醇、碘代芳基衍生物、三乙胺的摩尔比为1：0.5～1.5：0.5～1.5。
[0021]优选的，所述步骤(1)中，四乙酰基葡萄糖1
‑
硫醇与钯催化剂的比例为1：0.04～0.08。
[0022]优选的，所述步骤(2)中，氢氧化钠甲醇溶液中甲醇的用量为5mL/mmol的乙酰基保护的硫苷列净类似物。
[0023]优选的，所述步骤(2)中，氢氧化钠甲醇溶液的浓度为0.01mol/L。
[0024]更优选的，所述步骤(1)中，所述钯催化剂的结构为
[0025]更优选的，所述步骤(1)中，所述所述碘代芳基衍生物的结构为其中R1为氢、烷基(甲基、乙基、卤代甲基、卤代乙基等)、卤素(碘、溴、氯、氟等)中的的一种或多种，R2为为中的一种或多种。
[0026]同时，本专利技术要求保护制备得到的所述硫代糖苷列净类似物在制备治疗2型糖尿病药物中的应用。
[0027]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0028]1、本专利技术提供了一类分子结构新颖的硫代糖苷列净类似物，其中葡萄糖1
‑
硫醇连接在苷元苯环烷基的邻位；本专利技术提供的物质D、E、F和G在浓度为100μM时对SGLT2的抑制率几乎达到了100％，测得的半抑制浓度与列净类药物相当，是非常好的SGLT2抑制剂；而相对应间位结构的物质A、B和C在浓度为100μM时对SGLT2的抑制率不超过62％，是很差的SGLT2抑制剂，所以本专利技术在提高硫代糖苷列净类似物对SGLT2的抑制活性方面有着显著的进步。
[0029]2、本专利技术提供的硫代糖苷列净类似物无细胞毒性，耐β
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葡萄糖苷酶水解，对SGLT2的抑制活性高，有极大潜力被开发为治疗2型糖尿病的新列净类药物。
[0030]3、本专利技术提供的合成硫代糖苷列净类似物的方法与合成碳苷列净的方法相比，反应条件温和，合成步骤少，总收率高，降低了合成成本，有着良好的发展前景。
具体实施方式
[0031]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚，以下结合实施例，对本专利技术作进一步的详细说明。当然，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本专利技术。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本专利技术，不应视为对本专利技术的具体限制。
[0032]本专利技术中的步骤虽然用标号进行了排列，但并不用于限定步骤的先后次序，除非明确说明了步骤的次序或者某步骤的执行需要其他步骤作为基础，否则步骤的相对次序是
可以调整的。可以理解，本文中所使用的术语“和/或”涉及且涵盖相关联的所列项目中的一者或一者以上的任何和所有可能的组合。
[0033]如无特殊说明外，本专利技术中的化学试剂和材料均通过市场途径购买或通过市场途径购买的原料合成。
[0034]实施例1
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类硫代糖苷列净类似物，其特征在于，分子结构通式如下：其中，R1为氢、烷基、卤素中的一种或多种；R2为芳基。2.一类权利要求1所述的硫代糖苷列净类似物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)四乙酰基保护的硫苷列净类似物的制备：将四乙酰基葡萄糖1
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硫醇、碘代芳基衍生物和钯催化剂按比例溶于四氢呋喃，在充分搅拌下加入三乙胺，然后在室温下反应1～4小时，浓缩后用二氯甲烷和水萃取，再将有机相浓缩，柱层析纯化，制得四乙酰基保护的硫苷列净类似物；(2)硫苷列净类似物的制备：将步骤(1)中所得四乙酰基保护的硫苷列净类似物溶于配制好的氢氧化钠甲醇溶液中，常温下搅拌2～4小时，加入氢离子交换树脂中和至中性，浓缩后经柱层析纯化，制得硫苷列净类似物。3.根据权利要求2所述的一类硫代糖苷列净类似物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，四乙酰基葡萄糖1
‑
硫醇的浓度为0...

【专利技术属性】
技术研发人员：董海，冯广京，王世运，李海林，
申请(专利权)人：上海科利生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：