可用作钾通道开放剂的新化合物制造技术

本发明专利技术公开了可用作钾通道开放剂的新化合物，特别是作为Kv7.4钾通道的开放剂的新化合物。所述新化合物是根据式(I)的化合物，其中

【技术实现步骤摘要】
可用作钾通道开放剂的新化合物
[0001]本申请是申请号为201880014217.4，申请日为2018年2月27日，专利技术名称为“可用作钾通道开放剂的新化合物”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及可用作钾通道开放剂，特别是作为Kv7.4钾通道的开放剂的新化合物。本专利技术还涉及包含这些化合物的药物和药物组合物以及涉及它们在人类医学和兽医学中的用途。

技术介绍

[0003]据估计，发达国家大约10％的人口受到听力困难(hardness of hearing)的影响。这些病例中的绝大多数可归因于所谓的感觉神经性听力损失，其最初的特征在于影响听到和理解言语的能力的高频听力损失。这种感觉神经性听力损失或感觉神经性耳聋主要是由称为“毛”细胞的内耳中的细胞的损伤引起的。这些高度复杂的感觉细胞检测从外部通过耳鼓和中耳骨传递到耳蜗的声音振动。这些感觉毛细胞位于所谓的柯蒂(Corti)氏器官中。
[0004]哺乳动物配备有两种完全不同类型的毛细胞，即内毛细胞（IHC）和外毛细胞（OHC）。IHC是听觉的实际受体细胞，连接到传入神经，而OHC用于机械地预放大到达内耳的声音振动。这个过程，即“耳蜗放大”，对哺乳动物听觉的灵敏度和高频分辨率至关重要。因此，许多听力损失病例起源于OHC的功能障碍或损失。
[0005]在这种背景下，已知像在哺乳动物身体的其它部分中那样，钾通道对细胞（在这里是对OHC）的正常功能起重要作用。K
+
从外毛细胞中排出的主要途径由钾通道Kv7.4代表。该通道在柯蒂(Corti)氏器官中的感觉外毛细胞（OHC）中高度表达。这一事实与其它研究结果一起表明钾通道，且特别是Kv7.4是预防和治疗听力损失的有希望的靶标。
[0006]当下听力损失通常不得不用助听器治疗，所述助听器以预设频率放大声音以克服该范围内的听力损失。在另一种方法中，听力损失不得不用直接刺激耳蜗神经的耳蜗植入物治疗。
[0007]如上所述，钾通道被发现于大多数细胞类型中并控制多种细胞功能。因此，作为钾通道开放剂的化合物对于预防或治疗多种病症可能是重要的。在这种背景下，如上所述的钾通道Kv7.4被认为在神经元兴奋性的调节中起关键作用。
[0008]与异常钾通道活性相关的病症被认为是各种来源的神经变性病症，例如阿尔茨海默氏病、帕金森病和其它病症。进一步的病症是神经学病况，如癫痫或认知和精神病症，如抑郁症、躁狂症和精神分裂症。
[0009]其它重要的病症是各种类型的疼痛，即神经性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛和头痛如偏头痛等。
[0010]还有迹象表明，其它病症可以是具有钾通道开放剂功能的化合物的靶标。例如，据推测钾通道Kv7.4的活化可用于心脏保护。

技术实现思路

[0011]因此，本专利技术的一个目的是提供一组新的化合物，它们能够处理，即预防或治疗哺乳动物中的与异常钾通道活性有关的病症。优选但非必要地，所述待治疗的病症是在柯蒂(Corti)氏器官中的感觉毛细胞损伤或损失后的内耳听力损失。
[0012]本专利技术提供由通式(I)代表的新化合物:其中
‑ꢀ
n = 0或1，
‑ꢀ
RL是选自下组的取代基：未取代或取代的环烷基，优选双环烷基，未取代或取代的苯基，未取代或取代的噻吩基或环戊二烯并噻吩基和未取代或取代的茚满基，其任选含有杂原子，和
‑ꢀ
RR是选自下组的取代基：未取代或取代的苯基或未取代或取代的苄基，其任选含有杂原子，
‑ꢀ
或其立体异构体、互变异构体、前药或盐，优选药学上可接受的盐。
[0013]其中所述杂原子是硫（S）的式（I）化合物是优选的。
[0014]根据本专利技术，RL优选选自包含5至10个C原子，特别是6至8个C原子的环烷基或双环烷基。
[0015]在本专利技术的其它实施方案中，优选RL选自苯基，其优选被至少一个F原子或Cl原子取代。
[0016]根据另一优选组的本专利技术化合物，RL是选自噻吩基或环戊二烯并噻吩基的取代基，其优选被至少一个F原子或Cl原子取代。
[0017]在本专利技术化合物的其它优选实施方案中，RL选自茚满基，其优选被至少一个F原子或Cl原子取代。
[0018]根据本专利技术，RR优选为选自取代的苯基或取代的苄基的取代基。选择作为RR的这些优选取代基也可以被取代。因此，在第一组优选实施方案中，这些取代基选自由F、SF5、 CF3和 OCF3组成的(第一)组，其中SF5进一步优选作为所述取代基。在第二组优选实施方案中，这些取代基选自由二甲基氨基
‑
、吡咯烷子基
‑
和吗啉代
‑
组成的(第二)组。
[0019]现在考虑分别优选用作取代基RL和RR的基团和取代基，可以定义和提及根据本专利技术的不同组的优选化合物。这些组如下:
‑ꢀ
如果在这些化合物中取代基RL选自苯基或环烷基或环戊二烯并噻吩基或茚满基，并且如果在这些化合物中，取代基RR被来自上述第一组取代基的取代基取代，则本专利技术化合物是优选的。
[0020]‑ꢀ
如果在这些化合物中取代基RL是噻吩基，并且如果在这些化合物中取代基RR被来自上述第一组或来自上述第二组的取代基的取代基取代，则本专利技术化合物是优选的。
[0021]‑ꢀ
如果在这些化合物中取代基RL选自环烷基或双环烷基，并且如果取代基RR被来自上述第二组的取代基的取代基取代，则本专利技术化合物是优选的。
[0022]根据本专利技术，优选以下化合物，即(1R,2R,4S)
‑
rel
‑
N
‑
(3
‑
(五氟硫烷基)苄基)双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酰胺(1S,2S,4R)
‑
N
‑
(3
‑
(五氟硫烷基)苄基)双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酰胺(1R,2R,4S)
‑
rel
‑
N
‑
(3
‑
(三氟甲基)苄基)双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酰胺(1R,2R,4S)
‑
rel
‑
N
‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苄基)双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酰胺(1S,2S,4R)
‑
N
‑
(3
‑
(三氟甲基)苄基)双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酰胺(1S,2S,4R)
‑
N
‑
(3
‑
(三氟甲氧基)苄基)双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酰胺(1S,2R,4R)
‑
rel
‑2‑
(双环[2.2.1]庚烷
‑2‑
基
‑
N...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物，其选自下组化合物:(S)
‑3‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑1‑
(2
‑
氯
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
环戊二烯并[b]噻吩
‑6‑
基)
‑1‑
甲基脲，(S)
‑3‑
(3
‑
五氟硫烷基苯基)
‑1‑
(2
‑
氯
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
环戊二烯并[b]噻吩
‑6‑
基)
‑1‑
甲基脲。2.根据权利要求1的化合物，其中优选的化合物是(S)
‑3‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑1‑
(2
‑
氯
‑
5,6
‑
二氢
‑
4H
‑
环戊二烯并[b]噻吩
‑6‑
基)
‑1‑
甲基脲。3.化合物，其选自下组化合物:(S)
‑3‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑1‑
(2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑
1基)
‑1‑
甲基脲(S)
‑3‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑1‑
(5
‑
氯

【专利技术属性】
技术研发人员：M伯斯，
申请(专利权)人：阿库西亚医疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：