一种青蒿素的前体药物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。该化合物具有适宜的溶解度，储存条件下相对稳定，经过药代实验表明在眼组织中能够检测到青蒿素，并且角膜、结膜、房水中均有分布，达到较高的药物浓度，为优良的青蒿素前体药物，本发明专利技术式I化合物具有显著的可吸收性，在眼组织中的药物浓度显示吸收良好，能够制备成液体制剂，如滴眼液、注射液等，用于治疗眼组织疾病。用于治疗眼组织疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种青蒿素的前体药物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种青蒿素的前体药物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]治疗疟疾耐药性效果最好的药物，以青蒿素类药物为主的联合疗法，也是当下治疗疟疾的最有效最重要手段。但是近年来随着研究的深入，青蒿素其它作用也越来越多被发现和应用研究，如抗肿瘤、治疗肺动脉高压、抗糖尿病、胚胎毒性、抗真菌、免疫调节等。
[0003]疟疾属于虫媒传染病，是受疟原虫感染的按虫叮咬人体后而引起的一种传染病，长时间多次发作后出现可肝脾肿大，且伴随贫血等症状。疟疾能够得到一定程度的治疗，青蒿素功不可没。青蒿素结构中过氧键具有氧化性，是抗疟的必需基团。作用机理是青蒿素在体内产生的自由基团与虐原蛋白结合，改变疟原虫的细胞膜结构。自由基团与疟原蛋白结合之后会使线粒体的双层膜胀裂，最终脱落，导致疟原虫的细胞结构和功能受到破坏，同时细胞核内的染色质也会受到一定的影响。另一方面，氨基酸是构成蛋白质的基本物质，青蒿素作用后。疟原虫对异亮氨酸的吸收减少，导致虫体蛋白的合成受阻。黄花蒿不仅可以杀灭病原虫，还具有抗血吸虫作用、治疗弓形虫感染作用、抗卡氏肺孢子虫作用、抗球虫作用等。经临床试验证明，青蒿素及其衍生物在治疗疟疾的过程中，并未发现特别明显的副作用。
[0004]年来发现青蒿素对于治疗视网膜黄斑变性及眼底疾病具有一定效果，然而青蒿素的理化性质具有不稳定、易氧化、难溶于水等特点，因此较难应用于液体制剂，尤其是滴眼液制剂形式，青蒿琥酯也难溶于水，并且眼组织吸收不高，因此寻找一个能够具备适中的溶解度，能够吸收进入眼组织，并且在眼组织中水解为青蒿素发挥药效的前体药物是非常必要的。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用，该化合物为优良的青蒿素前体药物。
[0006]为实现上述目的，所采取的技术方案：一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]式I所示化合物药学上可接受的盐是指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人
类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。优选地，所述式I所示的化合物药学上可接受的盐为柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、水杨酸盐、L
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酒石酸盐、富马酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、盐酸盐、醋酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、乳酸盐、赖氨酸盐或天冬氨酸盐。
[0009]本专利技术提供了一种上述所述的式(I)所示的化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
[0010]将双氢青蒿素溶解于二氯甲烷中，依次加入N,N
‑
二乙基氨基丁酸、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)和4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)后反应，得到所述式(I)所示的化合物。
[0011]优选地，所述双氢青蒿素与N,N
‑
二乙基氨基丁酸的摩尔比为1:1
‑
2。更优选地，所述双氢青蒿素与N,N
‑
二乙基氨基丁酸的摩尔比为1:2。
[0012]优选地，所述反应温度为20
‑
45℃，所述反应时间为2
‑
6h。更优选地，所述反应温度为25℃，所述反应时间为4h。
[0013]本专利技术提供了上述所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗眼组织疾病的药物中的应用。
[0014]本专利技术提供了一种用于预防或治疗眼组织疾病的药物或药物组合物，包括如上述所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
[0015]所述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
[0016]优选地，所述眼组织疾病为眼组织炎症或眼组织黄斑变性。
[0017]优选地，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的至少一种。
[0018]优选地，所述药物或药物组合物的剂型为液体制剂；优选地，所述液体制剂为滴眼液或注射液。优选地，所述滴眼液的pH值为5.5
‑
6.5。
[0019]有益效果：本专利技术式I所示的化合物，具有适宜的溶解度，储存条件下相对稳定，经过药代实验表明在眼组织中能够检测到青蒿素，并且角膜、结膜、房水中均有分布，达到较高的药物浓度，为优良的青蒿素前体药物，本专利技术式I化合物具有显著的吸收优势，能够制备成液体制剂，如滴眼液、注射液等，用于治疗眼组织疾病。
具体实施方式
[0020]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但本专利技术并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
[0021]实施例1:SZY1905
‑
P12的合成
[0022][0023]100ml单口烧瓶中加入双氢青蒿素1g，加入二氯甲烷10ml搅拌溶解，依次加入N,N
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二甲基氨基甘氨酸0.73g、1
‑
乙基
‑
(3
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二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)1.35g和4
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二甲氨基吡啶(DMAP)0.86g，加毕，室温搅拌4h，TLC监测原料消失，有机相依次经饱和NH4Cl水溶液洗3遍、饱和食盐水反洗1遍，减压浓缩得到0.80g油状液体SZY1905
‑
P12。
[0024]1HNMR CDCl3δ:5.8(m,1H),5.4(s,1H),3.4(m,2H),2.8
‑
2.3(m,6H),2.0(m,2H),1.9
‑
1.8(m,4H),1.6
‑
1.4(m,8H),1.0(m,3H),0.8(m,3H).
[0025]LC
‑
MS:m/z＝370.0(M+1).
[0026]实施例2:SZY1905
‑
P19的合成
[0027][0028]100ml单口烧瓶中加入双氢青蒿素1g，加入二氯甲烷10ml搅拌溶解，依次加入N,N
‑
二乙基氨基丁酸1.12g、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)1.35g和4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)0.86g，加毕，室温搅拌4h，TLC监测原料消失，有机相依次经饱和NH4Cl水溶液洗3遍、饱和食盐水反洗1遍，减压浓缩得到0.85g油状液体SZY1905
‑
P19。
[0029]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物药学上可接受的盐为柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、水杨酸盐、L
‑
酒石酸盐、富马酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、盐酸盐、醋酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、乳酸盐、赖氨酸盐或天冬氨酸盐。3.一种如权利要求1或2所述的式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将双氢青蒿素溶解于二氯甲烷中，依次加入N,N
‑
二乙基氨基丁酸、1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)和4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)后反应，得到所述式(I)所示的化合物。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述双氢青蒿素与N,N
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二乙基氨基丁酸的摩尔比为1:1
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【专利技术属性】
技术研发人员：王延东，陈新滋，胡文浩，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：