带桥环的环己烷二羧酸衍生物及其药物组合物和应用制造技术

本发明专利技术公开了一种具有通式(I)所示的带桥环的环己烷二羧酸衍生物、立体异构体和药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，特别是针对血癌、肝癌、肺癌症、胃癌和卵巢癌具有明显的抑制作用。本发明专利技术的化合物具有较高的抗肿瘤活性、抗肿瘤谱宽且毒性低，适用于制备抗癌药物。物。物。

【技术实现步骤摘要】
带桥环的环己烷二羧酸衍生物及其药物组合物和应用


[0001]本专利技术属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一类带桥环的环己烷二羧酸衍生物及其药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]肿瘤作为一种多病因网络复杂疾病，致死率在世界范围内排名第二。目前抗肿瘤药物主要针对单一靶点或途径，此类药物虽然取得了良好的治疗效果(Nat.Rev.Drug Discv.2006,5,993
–
996)。但大部分药物对造血系统有损害，以致在临床上显示严重毒副反应。此外，临床使用的大部分肿瘤药物属于免疫抑制剂，在控制癌细胞繁殖的同时也抑制了机体免疫反应，从而降低了机体对肿瘤的防御能力，并且还可能增加其他疾病，如感染性疾病的发病风险(Bioorg.Med.Chem.2007,15,6126
–
6134)。另一方面，使用单一靶标的抗肿瘤药物，在药物阻断靶点或通路后，肿瘤细胞可能会通过其他潜在的通路补偿这种改变，使作用效果减弱或消失(Curr.Med.2008,15,422
–
432)。因此，研发具有更好活性同时具有多重功能的抗肿瘤药物，如无免疫抑制作用且具有多靶点和靶向性的药物，是抗肿瘤药物研发重点和难点之一。
[0003]去甲斑蝥素(Norcantharidin，NCTD)，是一种带桥环的环己二羧酸类化合物，化学名为外式-7-氧杂双环[2,2,1]庚烷-2,3-二甲酸酐，结构式如下：
[0004][0005]去甲斑蝥素临床上多用于原发性肝癌的治疗，在抑制肝癌细胞的同时又具有独特的升白细胞功能。但去甲斑蝥素仍然存在毒性较大和抗瘤谱窄等问题，限制了其临床应用。
[0006]萜类化合物广泛存在于自然界，且具有许多生物活性。根据其分子骨架中异戊二烯单元的数目，萜类可分为半萜(含一个异戊二烯单元)、单萜(含两个异戊二烯单元)、倍半萜(含三个异戊二烯单元)、二萜(含四个异戊二烯单元)和三萜(含六个异戊二烯单元)等。其中单萜类化合物如紫苏醇(4-(1-甲基乙烯基)-1-环己烯-1-甲醇)，其为有松油醇气味的天然产物，具有不同于去甲斑蝥素的肿瘤抑制机制，对多种肿瘤有预防和治疗作用，有较强的抗结肠癌、乳腺癌和前列腺癌作用，目前国外已进入2期临床研究(NCS-641066)。但紫苏醇对肝脏肿瘤、血液肿瘤和肺肿瘤抑制作用较弱，且有刺激性气味，不利于制成口服制剂。
[0007]三萜类化合物，如齐墩果酸(3-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸)有抗氧化作用，临床上常用作保肝制剂，近年来发现还具一定的抗肿瘤活性，由于齐墩果酸属于五环三萜类化合物，logP较大，存在脂溶性大的缺点。
[0008]现有技术中需要更多具有抗肿瘤活性的去甲斑蝥素衍生化合物。

技术实现思路

[0009]为改善上述技术问题，本专利技术提供一类带桥环的环己烷二羧酸衍生物或称为去甲
斑蝥素衍生物，即如式(I)所示的化合物，其立体异构体、其药学上可接受的盐或溶剂合物，
[0010][0011]其中，X1和X2相同或不同，彼此独立地选自NH和O；或者X1和X2与它们所连接的碳原子一起形成五元环或六元环，当形成五元环时，X1和X2为一个原子；
[0012]R1、R2相同或不同，彼此独立地选自氢、OH、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
3-8
环烷基和C
3-30
环烯基，其中所述C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
3-8
环烷基和C
3-30
环烯基任选地被一个、两个或更多个以下基团取代：羟基，羧基，磺酸基，氧代(＝O)，C
1-6
烷基，C
2-6
烯基，被一个、两个或更多个羟基、C
1-6
烷基或C
2-6
烯基取代的C
3-8
环烷基或C
3-8
环烯基；
[0013]R3、R4相同或不同，彼此独立地选自氢、羟基、C
1-6
烷基和C
1-6
烷氧基；
[0014]或者，R3、R4与其所连接的碳原子一起形成C
3-6
环烷基或3-6元杂环基，其中所述C
3-6
环烷基或3-6元杂环基任选地被一个、两个或更多个氧代(＝O)、羟基或C
1-6
烷基取代，且所述3-6元杂环基含有一个或两个选自O、N和S的杂原子；
[0015]Y选自O、羰基和亚甲基，其中所述亚甲基任选地被一个、两个或更多个OH、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基或C
2-6
烯基取代。
[0016]根据本专利技术的实施方案，在式(I)的化合物中，
[0017]X1和X2为一个O原子或为一个N原子，此时，X1和X2与它们所连接的碳原子一起形成丁二酸酐或任选被取代的丁二酰亚胺五元环；
[0018]R1、R2相同或不同，彼此独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基和C
3-30
环烯基，其中所述C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基和C
3-30
环烯基任选地被一个、两个或更多个以下基团取代：羟基，羧基，磺酸基，氧代(＝O)，C
1-6
烷基，C
2-6
烯基，被一个、两个或更多个羟基、C
1-6
烷基或C
2-6
烯基取代的C
3-8
环烷基或C
3-8
环烯基。
[0019]根据本专利技术的实施方案，在式(I)的化合物中，
[0020]X1和X2均为O；
[0021]R1、R2相同或不同，彼此独立地选自氢、或者由以下单环单萜化合物或五环三萜化合物形成的单价基团：紫苏醇、薄荷醇、异胡薄荷醇、α-松油醇、β-松油醇、γ-松油醇、香芹醇、齐墩果酸、熊果酸、山楂酸、科罗索酸、甘草次酸、积雪草酸、柴胡皂苷元E、柴胡皂苷元F、柴胡皂苷元G、次生柴胡皂苷元A、次生柴胡皂苷元B、次生柴胡皂苷元C、次生柴胡皂苷元D、长刺柴胡皂苷元、商陆酸、商陆酸-30-甲酯、2-羟基商陆酸、2-羟基商陆酸-30-甲酯、白桦酸、23-羟基白桦酸、雷公藤酮；
[0022]例如，所述由单环单萜化合物或五环三萜化合物形成的单价基团可以为4-(1-甲基乙烯基)-1-环己烯-1-甲氧基、(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基氧基、5-甲基-2-(1-甲基乙烯基)环己基氧基、2-(4-甲基-3-环己烯基)-2-丙氧基、1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)环己基氧基、1-甲基-4-异丙叉基-环己基氧基、2-甲基-5-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯基氧
基、12-烯-28-羧基-齐墩果烷-3-氧基、12-烯-28-羧基-乌苏烷-3β-氧基、12-烯-28-酸-2α-羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物，其立体异构体、其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，X1和X2相同或不同，彼此独立地选自NH和O；或者X1和X2与它们所连接的碳原子一起形成五元环或六元环，当形成五元环时，X1和X2为一个原子；R1、R2相同或不同，彼此独立地选自氢、OH、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
3-8
环烷基和C
3-30
环烯基，其中所述C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
3-8
环烷基和C
3-30
环烯基任选地被一个、两个或更多个以下基团取代：羟基，羧基，磺酸基，氧代(＝O)，C
1-6
烷基，C
2-6
烯基，被一个、两个或更多个羟基、C
1-6
烷基或C
2-6
烯基取代的C
3-8
环烷基或C
3-8
环烯基；R3、R4相同或不同，彼此独立地选自氢、羟基、C
1-6
烷基和C
1-6
烷氧基；或者，R3、R4与其所连接的碳原子一起形成C
3-6
环烷基或3-6元杂环基，其中所述C
3-6
环烷基或3-6元杂环基任选地被一个、两个或更多个氧代(＝O)、羟基或C
1-6
烷基取代，且所述3-6元杂环基含有一个或两个选自O、N和S的杂原子；Y选自O、羰基和亚甲基，其中所亚甲基任选地被一个、两个或更多个OH、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基或C
2-6
烯基取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，在式(I)的化合物中，X1和X2为一个O原子或为一个N原子，此时，X1和X2与它们所连接的碳原子一起形成丁二酸酐或任选被取代的丁二酰亚胺五元环；R1、R2相同或不同，彼此独立地选自氢、C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基和C
3-30
环烯基，其中所述C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基和C
3-30
环烯基任选地被一个、两个或更多个以下基团取代：羟基，羧基，磺酸基，氧代(＝O)，C
1-6
烷基，C
2-6
烯基，被一个、两个或更多个羟基、C
1-6
烷基或C
2-6
烯基取代的C
3-8
环烷基或C
3-8
环烯基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，在式(I)的化合物中，X1和X2均为O；R1、R2相同或不同，彼此独立地选自氢、或者由以下单环单萜化合物或五环三萜化合物形成的单价基团：紫苏醇、薄荷醇、异胡薄荷醇、α-松油醇、β-松油醇、γ-松油醇、香芹醇、齐墩果酸、熊果酸、山楂酸、科罗索酸、甘草次酸、积雪草酸、柴胡皂苷元E、柴胡皂苷元F、柴胡皂苷元G、次生柴胡皂苷元A、次生柴胡皂苷元B、次生柴胡皂苷元C、次生柴胡皂苷元D、长刺柴胡皂苷元、商陆酸、商陆酸-30-甲酯、2-羟基商陆酸、2-羟基商陆酸-30-甲酯、白桦酸、23-羟基白桦酸、雷公藤酮；优选地，所述由单环单萜化合物或五环三萜化合物形成的单价基团可以为4-(1-甲基乙烯基)-1-环己烯-1-甲氧基、(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基氧基、5-甲基-2-(1-甲基乙烯基)环己基氧基、2-(4-甲基-3-环己烯基)-2-丙氧基、1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)环
己基氧基、1-甲基-4-异丙叉基-环己基氧...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤磊，陈文章，彭严，彭金刚，崔杏，
申请(专利权)人：贵州医科大学，
类型：发明
国别省市：