用于修复皮肤创伤或黏膜损伤的多肽及其应用制造技术

本发明专利技术涉及用于修复皮肤创伤或黏膜损伤的新型多肽及其应用，本发明专利技术的一系列多肽与已知多肽无同源性，具有调控细胞增殖和分化的效果；以及涉及所述新型多肽具有修复黏膜损伤或皮肤创伤的用途，以及用于预防、减轻或治疗胃炎、胃溃疡等胃肠疾病的用途。胃溃疡等胃肠疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
用于修复皮肤创伤或黏膜损伤的多肽及其应用


[0001]本专利技术涉及用于修复皮肤创伤或黏膜损伤的新型多肽及其应用，本专利技术的多肽与已知多肽无同源性，具有修复黏膜损伤或皮肤损伤的效果。

技术介绍

[0002]皮肤创伤和/或黏膜损伤是很多疾病的共同病理特征。皮肤创伤或皮肤损伤是指正常皮肤(组织)在外界致伤因子如外科手术、外力、热、电流、化学物质、低温以及机体内在因素如局部血液供应障碍等作用下所导致的损害。皮肤损伤常伴有皮肤完整性的破坏以及一定量正常组织的丢失，同时，皮肤的正常功能受损。也称为伤口或者创伤。目前有包括碱性成纤维生长因子、表皮生长因子、血小板生长因子、粒
‑
巨噬细胞集落刺激因子及生长激素等蛋白质/多肽药物具有明显的修复创面、护肤、抗皱和防衰老作用，但这些蛋白质/多肽药物的氨基酸序列较长导致制备成本高、稳定性较差等缺点，因而其应用受到了一定的限制。
[0003]表皮生长因子(EGF)是一种由53个氨基酸残基组成的多肽，广泛存在于多种组织器官和体液中，其可促进上皮细胞增殖从而对皮肤起到保护作用。表皮生长因子主要是促进皮肤组织细胞的增殖与生长，使新生的细胞替代衰老的细胞，从而起到抗衰老和护肤保健等功能。表皮生长因子已经被报道具有修复创面作用，因皮肤创面需要消毒、清创时，会应用含碘或双氧水的消毒剂，EGF在此条件下不稳定。生长因子与胃肠愈合有关(J.Surgical Res.2014；17:202
‑
210)，但是EGF经胃肠口服给药时，进入体内后会发生降解，实验中不能达到治疗效果。
[0004]人体黏膜是指呼吸系统、消化系统、生殖泌尿系统等腔道或囊状肌性器官的内层，是仅次于皮肤的人体第二大屏障，包括口腔、咽、气管、食道、胃、肠道、阴道、膀胱等，这些器官的管壁或囊壁均有共同的分层规律，又具有与其功能相适应的特点，其胚胎起源、组织结构、病理过程、临床表现、愈后等均有共同特点。
[0005]慢性胃炎是一种胃黏膜慢性炎症，是消化内科的常见病和多发病，临床上将不同原因引起的胃黏膜慢性炎症(即在病理上表现为单核细胞和淋巴细胞浸润)和(或)腺体萎缩性病变称为慢性胃炎。黏膜组织的损伤临床上会导致慢性胃炎和消化道溃疡等胃肠道疾病。黏膜上皮的修复有修复(restitution)和再生(regeneration或renewal)两种不同的机制(Cur.Med.Chem.,2008,15,3133
‑
3144)：修复或恢复一般在损伤后几分钟内就开始，通过细胞迁移快速修复浅表病变；再生是通过干细胞和祖细胞的分化和增殖持续再生，持续数天至数月。临床上急慢性胃炎、消化道溃疡治疗药物主要有胃酸抑制剂、胃黏膜保护剂、抗生素等小分子化合物，治疗的效果有限，保护且促进损伤黏膜的修复是的急慢性胃炎、消化道溃疡治疗重点，胃黏膜保护剂主要通过保护损伤黏膜发挥作用，具有组织修复作用。胃黏膜保护药在临床应用过程中存在治疗效果有限，存在有效性差，疗程长、复发率高等问题，尚不能满足各种原因引起的急慢性胃炎及消化道溃疡的临床治疗需求，因此研发对消化道黏膜具有更好保护及组织修复的药物非常有必要，多肽药物具有生物活性强、安全性高的
特点，筛选、发现并开发能够治疗皮肤损伤，且可以通过口服治疗黏膜损伤的多肽药物意义重大。

技术实现思路

[0006]为了克服现有技术的不足和缺陷，本专利技术的目的在于提供一类新型多肽。
[0007]第一方面，本专利技术提供式(I)的化合物或其生理学上相容的盐，其中所述式(I)的化合物如下：
[0008]H
‑
X
aa1
‑
X
aa2
‑
X
aa3
‑
X
aa4
‑
X
aa5
‑
X
aa6
‑
X
aa7
‑
X
aa8
‑
X
aa9
‑
X
aa10
‑
X
aa11
‑
Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
X
aa12
‑
X
aa13
‑
X
aa14
‑
X
aa15
‑
X
aa16
‑
X
aa17
‑
OH
[0009]其中
[0010]X
aa1
为Pro或缺失；
[0011]X
aa2
为Val或缺失；
[0012]X
aa3
为Lys、Pro或缺失；
[0013]X
aa4
为Leu、Val、Ala或缺失；
[0014]X
aa5
为Lys、Arg或缺失；
[0015]X
aa6
为Ser、Thr、Ala或缺失；
[0016]X
aa7
为Lys、Arg或缺失；
[0017]X
aa8
为Leu、Val、Ala、Ile或缺失；
[0018]X
aa9
为Gly、Pro、Ala或缺失；
[0019]X
aa10
为Asp、Glu、Asn、Val或缺失；
[0020]X
aa11
为Leu、Val、Ala、Ile、Pro或缺失；
[0021]X
aa12
为Leu、Val、Ala或缺失；
[0022]X
aa13
为Pro、Ala、Gly、Val或缺失；
[0023]X
aa14
为Gly、Ala或缺失；
[0024]X
aa15
为Gly、Ala或缺失；
[0025]X
aa16
为Glu、Gln、Asp或缺失；
[0026]X
aa17
为Glu、Asp、Gln或缺失。
[0027]在一实施方案中，X
aa1
缺失。
[0028]在一实施方案中，X
aa2
缺失。
[0029]在一实施方案中，X
aa1
和X
aa2
均缺失。
[0030]在一实施方案中，X
aa4
‑
X
aa5
‑
X
aa6
‑
X
aa7
为Leu
‑
Lys
‑
Ser
‑
Lys。在一实施方案中，X
aa4
‑
X
aa5
‑
X
aa6
‑
X
aa7
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物或其生理学上相容的盐，其中所述式(I)的化合物如下：H
‑
X
aa1
‑
X
aa2
‑
X
aa3
‑
X
aa4
‑
X
aa5
‑
X
aa6
‑
X
aa7
‑
X
aa8
‑
X
aa9
‑
X
aa10
‑
X
aa11
‑
Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
X
aa12
‑
X
aa13
‑
X
aa14
‑
X
aa15
‑
X
aa16
‑
X
aa17
‑
OH其中X
aa1
为Pro或缺失；X
aa2
为Val或缺失；X
aa3
为Lys、Pro或缺失；X
aa4
为Leu、Val、Ala或缺失；X
aa5
为Lys、Arg或缺失；X
aa6
为Ser、Thr、Ala或缺失；X
aa7
为Lys、Arg或缺失；X
aa8
为Leu、Val、Ala、Ile或缺失；X
aa9
为Gly、Pro、Ala或缺失；X
aa10
为Asp、Glu、Asn、Val或缺失；X
aa11
为Leu、Val、Ala、Ile、Pro或缺失；X
aa12
为Leu、Val、Ala或缺失；X
aa13
为Pro、Ala、Gly、Val或缺失；X
aa14
为Gly、Ala或缺失；X
aa15
为Gly、Ala或缺失；X
aa16
为Glu、Gln、Asp或缺失；X
aa17
为Glu、Asp、Gln或缺失。2.权利要求1的化合物或其生理学上相容的盐，其中X
aa1
缺失。3.权利要求1的化合物或其生理学上相容的盐，其中X
aa2
缺失。4.权利要求1的化合物或其生理学上相容的盐，其中X
aa1
和X
aa2
均缺失。5.权利要求1的化合物或其生理学上相容的盐，其中X
aa4
‑
X
aa5
‑
X
aa6
‑
X
aa7
为Leu
‑
Lys
‑
Ser
‑
Lys。6.权利要求1的化合物或其生理学上相容的盐，其中X
aa4
‑
X
aa5
‑
X
aa6
‑
X
aa7
‑
X
aa8
为Leu
‑
Lys
‑
Ser
‑
Lys
‑
Leu或Lys
‑
Ser
‑
Lys
‑
Leu，其中X
aa4
缺失。7.权利要求1的化合物或其生理学上相容的盐，其中X
aa9
‑
X
aa10
为Gly
‑
Asp。8.权利要求1的化合物或其生理学上相容的盐，其中X
aa9
‑
X
aa10
‑
X
aa11
为Gly
‑
Asp
‑
Leu。9.权利要求1的化合物或其生理学上相容的盐，其中X
aa9
‑
X
aa10
‑
X
aa11
为Gly
‑
Asp
‑
Val、Gly
‑
Asp
‑
Ala或Gly
‑
Asp
‑
Ile。10.权利要求1的化合物或其生理学上相容的盐，其中X
aa12
为Leu、Val或Ala，优选为Leu。11.权利要求1的化合物或其生理学上相容的盐，其中X
aa13
‑
X
aa14
为Pro
‑
Gly。12.权利要求1的化合物或其生理学上相容的盐，其中X
aa13
‑
X
aa14
‑
X
aa15
为Pro
‑
Gly
‑
Gly。13.权利要求1的化合物或其生理学上相容的盐，其中X
aa13
‑
X
aa14
‑
X
aa15
‑
X
aa16
‑
X
aa17
为Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu。14.权利要求1的化合物或其生理学上相容的盐，其中X
aa13
‑
X
aa14
‑
X
aa15
‑
X
aa16
‑
X
aa17
为Ala
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu、Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu、Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Asp、Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gln
‑
Glu、
Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Gln、Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Asp
‑
Asp、Pro
‑
Ala
‑
Ala
‑
Asp
‑
Asp、Val
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu或Pro
‑
Ala
‑
Ala
‑
Gln
‑
Gln。15.权利要求1的化合物或其生理学上相容的盐，其中所述化合物选自：Leu
‑
Lys
‑
Ser
‑
Lys
‑
Leu
‑
Gly
‑
Asp
‑
Leu
‑
Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Leu
‑
Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu(化合物1)Leu
‑
Gly
‑
Asp
‑
Leu
‑
Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Leu
‑
Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu(化合物2)Gly
‑
Asp
‑
Leu
‑
Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Leu
‑
Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu(化合物3)Leu
‑
Lys
‑
Ser
‑
Lys
‑
Leu
‑
Gly
‑
Asp
‑
Leu(化合物4)Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Leu
‑
Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu(化合物5)Leu
‑
Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu(化合物6)Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu(化合物7)Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser(化合物8)Gly
‑
Asp
‑
Leu(化合物9)Leu
‑
Gly
‑
Asp
‑
Leu
‑
Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Leu(化合物10)Gly
‑
Asp
‑
Leu
‑
Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Leu(化合物11)Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Leu
‑
Pro(化合物12)Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Leu(化合物13)Leu
‑
Gly
‑
Asp
‑
Leu(化合物14)Leu
‑
Gly
‑
Asp(化合物15)Leu
‑
Lys
‑
Ser
‑
Lys(化合物16)Leu
‑
Lys
‑
Ser
‑
Lys
‑
Leu(化合物17)Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Val
‑
Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu(化合物18)Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Ala
‑
Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu(化合物19)Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Leu
‑
Ala
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu(化合物20)Leu
‑
Lys
‑
Ser
‑
Lys
‑
Leu
‑
Gly
‑
Asp
‑
Val
‑
Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Leu
‑
Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu(化合物21)Leu
‑
Lys
‑
Ser
‑
Lys
‑
Leu
‑
Gly
‑
Asp
‑
Ala
‑
Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Leu
‑
Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu(化合物22)Leu
‑
Lys
‑
Ser
‑
Lys
‑
Val
‑
Gly
‑
Asp
‑
Val
‑
Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Leu
‑
Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu(化合物23)Leu
‑
Lys
‑
Ser
‑
Lys
‑
Ala
‑
Gly
‑
Asp
‑
Ala
‑
Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Leu
‑
Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu(化合物24)Leu
‑
Lys
‑
Ser
‑
Lys
‑
Ile
‑
Gly
‑
Asp
‑
Ile
‑
Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Leu
‑
Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu(化合物25)Leu
‑
Arg
‑
Ser
‑
Arg
‑
Leu
‑
Gly
‑
Asp
‑
Leu
‑
Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Leu
‑
Pro
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu(化合物26)Leu
‑
Lys
‑
Ser
‑
Lys
‑
Leu
‑
Gly
‑
Asp
‑
Leu
‑
Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Leu
‑
Ala
‑
Gly
‑
Gly
‑
Glu
‑
Glu(化合物27)Leu
‑
Lys
‑
Ser
‑
Lys
‑
Leu
‑
Gly
‑
Asp
‑
Leu
‑
Val
‑
Thr
‑
Val
‑
Ser
‑
Leu
‑
Gl...

【专利技术属性】
技术研发人员：耿福能，
申请(专利权)人：四川好医生攀西药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：