【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型
θ
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防御素类似物
[0001]本申请要求于2019年6月26日提交的第62/867,000号美国临时专利申请的权益。通过引用将该申请及引用的所有其他外来资料的所有内容并入本文中。如果通过引用并入的参考文献中的术语的定义或使用与本文提供的该术语的定义不一致或相反,则以本文中提供的该术语的定义为准。
[0002]本专利技术的领域是生物医学,具体是肽类药物(peptide drugs)。
技术介绍
[0003]对
技术介绍
的介绍包括可有助于理解本专利技术的信息。不承认此处提供的任何信息是本申请要求保护的专利技术的现有技术或与其相关,也不承认任何具体或隐含引用的公开文件是现有技术。
[0004]在某些情况下,身体的保护性炎症反应会导致受伤,甚至死亡。例如,败血症(sepsis)或败血性休克(septic shock)就是炎症免疫反应的结果。败血性休克的治疗主要是通过施用抗生素并提供支持性治疗,并施用血管加压药物(vasopressive drug)来稳定血压。然而,发病率仍然很高。因这样的炎症反应导致的死亡率范围从败血症的约30%到败血性休克的约80%。因此,找到可有效治疗败血症和败血性休克的各个方面的治疗性化合物具有重要意义。
[0005]防御素是一个构成身体对感染的非特异性防御的一部分的小分子抗菌蛋白家族。存在三种不同且结构不同的防御素类蛋白:α
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防御素、β
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防御素和θ
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防御素。α
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防御
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种环状肽,其由14个氨基酸组成并具有如下结构:其中,AA3和AA12是通过二硫键连接的半胱氨酸,AA5和AA10是通过二硫键连接的半胱氨酸,AA4是第一疏水性氨基酸,AA11是第二疏水性酸,AA6是精氨酸,AA7是精氨酸,AA8是精氨酸,并且,所述环状肽具有四个精氨酸残基,所述四个精氨酸残基在生理pH值下提供约28%的带正电荷的含量。2.根据权利要求1所述的环状肽,其中,所述第一疏水性氨基酸和所述第二疏水性氨基酸是亮氨酸或异亮氨酸。3.根据权利要求1或2所述的环状肽,其中,AA1是甘氨酸。4.根据权利要求1至3中任一项所述的环状肽,其中,AA2是第三疏水性氨基酸。5.根据权利要求4所述的环状肽,其中,所述第三疏水性氨基酸是缬氨酸或苯丙氨酸。6.根据权利要求1至5中任一项所述的环状肽,其中,AA9是第四疏水性氨基酸。7.根据权利要求6所述的环状肽,其中,所述第四疏水性氨基酸是缬氨酸或苯丙氨酸。8.根据权利要求1至7中任一项所述的环状肽,其中,AA13是甘氨酸。9.根据权利要求1至8中任一项所述的环状肽,其中,AA14是精氨酸。10.根据权利要求1至9中任一项所述的环状肽,其中,AA4不是丙氨酸或丝氨酸。11.根据权利要求1至10中任一项所述的环状肽,其中,AA11不是丙氨酸或丝氨酸。12.根据权利要求1所述的环状肽,其中,所述环状肽是MTD12813(SEQ ID NO:2)。13.根据权利要求1至12中任一项所述的环状肽,其中,所述环状肽是θ
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防御素的类似物,并且,当在小鼠败血症模型中全身应用时,所述环状肽相对于所述θ
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防御素提供提高的存活率。14.根据权利要求1至13中任一项所述的环状肽,其中,所述环状肽在应用于败血症的小鼠模型时提供双相反应,其中,所述双相反应包括募集具有抗微生物活性的宿主效应细胞的第一阶段和减轻宿主炎症性反应的第二阶段。15.根据权利要求1至14中任一项所述的环状肽,其中,所述环状肽具有TACE抑制活性。16.根据权利要求1至15中任一项所述的环状肽,其中,所述环状肽抑制TNF的表达、加工和释放中的至少一种。17.根据权利要求1至16中任一项所述的环状肽,其中,所述环状肽在暴露于极端环境温度、低pH、冷冻和/或解冻以及在生物基质中溶解后保持活性。18.根据权利要求17所述的环状肽,其中,所述生物基质选自由血液、血浆和血清组成的群组。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的环状肽,其中,所述环状肽在有效治疗或预防败血症和/或败血性休克的剂量下是非免疫原性的。20.根据权利要求1至18中任一项所述的环状肽,其中,所述环状肽激活宿主免疫系统以增强宿主对病原体的清除。21.根据权利要求1至20中任一项所述的环状肽,其中,所述环状肽的特征在于在有效治疗或预防败血性休克的剂量下调节炎症以增强疾病消退和提高存活率的活性。22.一种治疗或预防败血性休克的方法,其包括将环状肽施用给有败血性休克风险的动物,其中,所述环状肽具有以下结构:其中,AA3和AA12是通过二硫键连接的半胱氨酸,AA5和AA10是通过二硫键连接的半胱氨酸,AA4是第一疏水性氨基酸,AA11是第二疏水性酸,AA6是精氨酸,AA7是精氨酸,AA8是精氨酸,并且,所述环状肽具有四个精氨酸残基,所述四个精氨酸残基在生理pH值下提供约28%的带正电荷的含量。23.根据权利要求22所述的方法,其中,所述第一疏水性氨基酸和所述第二疏水性氨基酸是亮氨酸或异亮氨酸。24.根据权利要求22或23所述的方法,其中,AA1是甘氨酸。25.根据权利要求22至24中任一项所述的方法,其中,AA2是第三疏水性氨基酸。26.根据权利要求25所述的方法,其中,所述第三疏水性氨基酸是缬氨酸或苯丙氨酸。27.根据权利要求22至26中任一项所述的方法,其中,AA9是第四疏水性氨基酸。28.根据权利要求27所述的方法,其中,所述第四疏水性氨基酸是缬氨酸或苯丙氨酸。29.根据权利要求22至28中任一项所述的方法,其中,AA13是甘氨酸。30.根据权利要求22至29中任一项所述的方法,其中,AA14是精氨酸。31.根据权利要求22至30中任一项所述的方法,其中,AA4不是丙氨酸或丝氨酸。32.根据权利要求22至31中任一项所述的方法,其中,AA11不是丙氨酸或丝氨酸。33.根据权利要求22所述的方法,其中,所述环状肽是MTD12813(SEQ ID NO:2)。34.根据权利要求22至33中任一项所述的方法,其中,所述环状肽是θ
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防御素的类似物,并且,当在小鼠败血症模型中全身应用时,所述环状肽相对于所述θ
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防御素提供提高的存活率。35.根据权利要求22至34中任一项所述的方法,其中,所述方法在应用于败血症的小鼠模型时提供双相反应,其中,所述双相反应包括募集具有抗微生物活性的宿主效应细胞的第一阶段和减轻宿主炎症性反应的第二阶段。
36.根据权利要求22至35中任一项所述的方法,其中,所述方法抑制TACE活性。37.根据权利要求22至36中任一项所述的方法,其中,所述方法抑制TNF的表达、加工和释放中的至少一种。38.根据权利要求22至37中任一项所述的方法,其中,所述环状肽在暴露于极端环境温度、低pH、冷冻和/或解冻以及溶解在生物基质中后保持活性。39.根据权利要求38所述的方法,其中,所述生物基质选自由血液、血浆和血清组成的群组。40.根据权利要求22至39中任一项所述的方法,其中,所述环状肽在有效治疗或预防败血性休克的剂量下是非免疫原性的。41.根据权利要求22至40中任一项所述的方法,其中,所述环状肽激活宿主免疫系统以增强宿主对病原体的清除。42.环状肽在治疗或预防败血症和/或败血性休克中的用途,其中,所述环状肽具有以下共价结构示意图:其中,AA3和...
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