硫辛酸衍生物的制备方法技术

本申请属于药物合成技术领域，具体涉及一种硫辛酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：（1）将N

【技术实现步骤摘要】
硫辛酸衍生物的制备方法


[0001]本申请属于药物合成
，具体涉及一种硫辛酸衍生物的制备方法。

技术介绍

[0002]硫辛酸(硫代柠檬酸)(LA)是线粒体脱羧酶反应的辅助因子，对于通过柠檬酸循环从葡萄糖中产生足够的ATP来说是必不可少的。硫辛酸还是一种多功能抗氧化剂，是目前已知的抗氧化剂中，唯一一个能够同时在水溶性介质、油溶性介质和油/水介质中都能发挥抗氧化作用的抗氧化剂，无论是在细胞内还是在细胞外，它能够以相当高的浓度存在，从而发挥有效的清除水溶性自由基和油溶性自由基的作用，被广泛地运用在医疗、美容、保健、催化等方面。
[0003]硫辛酸的抗氧化剂特性分为四类：(I)活性氧清除剂；(II)内源性抗氧化剂(即谷胱甘肽和维生素E)的再生和从头合成；(III)金属离子螯合活性；(IV)修复大分子的氧化损伤。但是，天然硫辛酸的温度稳定性差，而且具有一定的吸湿性，一般在40℃以上无法稳定地存在，这导致硫辛酸在有些仓储条件下会发生降解而失去应有的作用。
[0004]针对上述缺陷，有必要考虑以硫辛酸衍生物的形式加以运用，以克服硫辛酸稳定性差的问题。

技术实现思路

[0005]为了解决上述问题，本申请公开了一种硫辛酸衍生物的制备方法，首先以N
‑
羟基琥珀酰亚胺与硫辛酸形成酯化产物，然后通过丙二胺与酯化产物的氨解反应生产硫辛酸衍生物A，或者通过丙二醇与酯化产物的酯交换反应生成硫辛酸衍生物B，从而提高硫辛酸的稳定性，该方法制备流程简单，条件温和，原料易得，便于大规模生产。
>[0006]本申请提供一种硫辛酸衍生物的制备方法，采用如下的技术方案：
[0007]一种硫辛酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0008](1)将N
‑
羟基琥珀酰亚胺与N,N
’‑
二环己基碳二亚胺溶于无水二氧六环中，得到溶液A，将硫辛酸溶于无水二氧六环中，得到溶液B，搅拌下将溶液B滴加到溶液A中，滴加完毕后在室温下继续反应24
‑
48h，反应结束后过滤除去沉淀物N,N'
‑
二环己基脲，滤液蒸发得到固体粉末，将固体粉末溶于足量的2
‑
丙醇中，放置过夜，过滤得白色沉淀物，干燥得到白色粉末；
[0009](2)将1,3
‑
丙二胺或1,3
‑
丙二醇溶于二氧六环中，得到溶液C，并将步骤(1)获得的白色粉末溶于二氧六环中，得到溶液D，60
‑
80℃条件下边搅拌边将溶液C滴加到溶液D中，滴加完毕后继续搅拌反应4
‑
6h，结束反应，降温至室温，过滤除去沉淀物，将滤液蒸发得到固体残渣，将固体残渣溶于热的乙醇/二氯甲烷溶液中，再次过滤去除沉淀物，再次将滤液蒸发得到固体粉末，即为硫辛酸衍生物A或硫辛酸衍生物B。
[0010]上述制备方法操作简单，制备条件较为温和，原料价廉易得，利于投入大规模生产，制备得到的硫辛酸衍生物A或硫辛酸衍生物B的稳定性由于硫辛酸。
[0011]作为优选，上述硫辛酸衍生物A的结构式为：
[0012][0013]所述硫辛酸衍生物B的结构式为：
[0014][0015]作为优选，上述步骤(1)中N
‑
羟基琥珀酰亚胺与N,N
’‑
二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:1
‑
1.2。
[0016]作为优选，上述步骤(1)中N
‑
羟基琥珀酰亚胺与硫辛酸的摩尔比为1:0.8
‑
0.9。
[0017]采用较多的N
‑
羟基琥珀酰亚胺利于使硫辛酸反应更完全。
[0018]作为优选，上述步骤(2)中1,3
‑
丙二胺或1,3
‑
丙二醇与白色粉末的摩尔比为1:2.2
‑
2.5。
[0019]作为优选，上述步骤(2)中乙醇/二氯甲烷溶液中乙醇与二氯甲烷的体积比为1:1。
[0020]作为优选，上述步骤(2)的溶液D中所用的溶剂中还包括吡啶。
[0021]步骤(2)反应过程中所用的溶剂中加入具有一定碱性的吡啶，有利于反应的进行，提高产率，吡啶与二氧六环可以很好地混溶，有利于反应的进行。
[0022]作为优选，上述吡啶与二氧六环的体积比为0.2
‑
0.5:1。
[0023]控制吡啶与二氧六环的体积比有利于获得较高的产率。
[0024]作为优选，上述步骤(2)中得到固体粉末之后还包括纯化步骤，具体为：将固体粉末通过硅胶快速色谱纯化，得到硫辛酸衍生物A或硫辛酸衍生物B。
[0025]本申请具有如下的有益效果：
[0026](1)本申请的硫辛酸衍生物的制备方法，首先以N
‑
羟基琥珀酰亚胺与硫辛酸形成酯化产物，然后通过丙二胺与酯化产物的氨解反应生产硫辛酸衍生物A，或者通过丙二醇与酯化产物的酯交换反应生成硫辛酸衍生物B，从而提高硫辛酸的稳定性，该方法制备流程简单，条件温和，原料易得，便于大规模生产。
[0027](2)本申请在用丙二胺或丙二醇与酯化产物反应生成硫辛酸衍生物的过程中，在溶剂二氧六环中添加一定量的吡啶，有利于反应的进行，提高产率。
具体实施方式
[0028]现在结合实施例对本申请作进一步详细的说明。
[0029]实施例1
[0030](1)制备硫辛酸与N
‑
羟基琥珀酰亚胺的酯化产物：
[0031]将30mol的N
‑
羟基琥珀酰亚胺与30mol的N,N
’‑
二环己基碳二亚胺溶于100mL无水二氧六环中，得到溶液A，将24mol的硫辛酸溶于20mL无水二氧六环中，得到溶液B，搅拌下将
溶液B滴加到溶液A中，滴加完毕后在室温下继续反应24h，反应结束后过滤除去沉淀物N,N'
‑
二环己基脲，滤液蒸发得到固体粉末，将固体粉末溶于10mL的2
‑
丙醇中，在4℃条件下放置过夜，过滤得白色沉淀物，干燥得到白色粉末，即为酯化产物。
[0032](2)制备硫辛酸衍生物A：
[0033]将2mol的1,3
‑
丙二胺溶于二氧六环中，得到溶液C，并将4.4mol步骤(1)获得的白色粉末溶于二氧六环与吡啶的混合液(体积比1:0.2)中，得到溶液D，60℃条件下边搅拌边将溶液C滴加到溶液D中，滴加完毕后继续搅拌反应6h，结束反应，降温至室温，过滤除去沉淀物，将滤液蒸发得到固体残渣，将固体残渣溶于热的乙醇/二氯甲烷溶液(体积比1:1)中，再次过滤去除沉淀物，再次将滤液蒸发得到固体粉末，将固体粉末通过硅胶快速色谱纯化，得到硫辛酸衍生物A，硫辛酸衍生物A的产率为82％。
[0034](3)制备硫辛酸衍生物B：
[0035]将2mol的1,3
‑
丙二醇溶于二氧六环中，得到溶液C，并将4.4mol步骤本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硫辛酸衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：（1）将N
‑
羟基琥珀酰亚胺与N,N
’‑
二环己基碳二亚胺溶于无水二氧六环中，得到溶液A，将硫辛酸溶于无水二氧六环中，得到溶液B，搅拌下将溶液B滴加到溶液A中，滴加完毕后在室温下继续反应24
‑
48 h，反应结束后过滤除去沉淀物N,N'
‑
二环己基脲，滤液蒸发得到固体粉末，将固体粉末溶于足量的2
‑
丙醇中，放置过夜，过滤得白色沉淀物，干燥得到白色粉末；（2）将1,3
‑
丙二胺或1,3
‑
丙二醇溶于二氧六环中，得到溶液C，并将步骤（1）获得的白色粉末溶于二氧六环中，得到溶液D，60
‑
80℃条件下边搅拌边将溶液C滴加到溶液D中，滴加完毕后继续搅拌反应4
‑
6 h，结束反应，降温至室温，过滤除去沉淀物，将滤液蒸发得到固体残渣，将固体残渣溶于热的乙醇/二氯甲烷溶液中，再次过滤去除沉淀物，再次将滤液蒸发得到固体粉末，即为硫辛酸衍生物A或硫辛酸衍生物B。2.如权利要求1所述的硫辛酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述硫辛酸衍生物A的结构式为：所述硫辛酸衍生物B的结构式为：。3.如权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷屹峰，邵仲昆，沈丹，钱栋，戴国新，
申请(专利权)人：江苏同禾药业有限公司，
类型：发明
国别省市：