褐藻酸衍生物在抗冠状病毒及其所致疾病中的应用制造技术

本发明专利技术公开了褐藻酸衍生物在制备抗冠状病毒药物中的应用。实验结果表明，本发明专利技术提供的褐藻酸衍生物均能有效抑制冠状病毒，其可以抑制表面刺突蛋白、主蛋白酶和类木瓜蛋白酶且可以阻断冠状病毒感染细胞，效果优于肝素。效果优于肝素。

【技术实现步骤摘要】
褐藻酸衍生物在抗冠状病毒及其所致疾病中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及褐藻酸衍生物在防治冠状病毒及其所致疾病中的应用。

技术介绍

[0002]2019年12月爆发的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)肺炎疫情对各国人民的身体健康和生命安全造成了严重的威胁，2020年1月30日世界卫生组织宣布其为国际突发公共卫生事件。截止2020年7月26日，全世界确诊SARS-CoV-2感染者超过1610万例，死亡超过64万例。
[0003]海洋生物资源丰富，特别是酸性多糖及其衍生物具有结构独特、活性广泛的特性，已经成为寻找和发现创新药物的重要源泉。大量研究显示，海洋褐藻，如海带科、马尾藻科、墨角藻科、翅藻科、雷松藻科及德威藻科等或者某些细菌，如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和瓦恩兰德固氮菌(Azotobacter vinelandii)等来源的褐藻酸(Alginic acid)，经过化学修饰，特别是经过硫酸酯化修饰后的衍生物，具有类肝素活性。如褐藻酸硫酸酯(PAS)、藻酸双酯钠(PSS)、甘糖酯(PMS)、古糖脂(PGS)、聚甘古酯(PMGS)等褐藻酸衍生物，具有类肝素性质，但无出血副作用，能与生物体多种功能蛋白结合，并在抗病毒、抗血栓、抗肿瘤等方面展现出独特的生物活性。藻酸双酯钠PSS是1985年开发上市的我国第一个海洋药物，经过30多年的临床应用和实践，其口服制剂和注射剂已被广泛用于抗凝血、降血脂、抗肾衰治疗，抗弥漫性微血管栓塞，并发现其具有降血糖和抗肿瘤转移等活性；甘糖酯(PMS)是1994年开发上市的具有降血粘度、抗凝血和抗血栓等作用的海洋硫酸多糖药物；聚甘古酯(PMGS)是2003年获得临床批件的抗HIV海洋硫酸多糖药物(代号911)，其作用机制是通过提高机体免疫功能以及抑制HIV病毒的复制发挥作用；聚古罗糖醛酸硫酸酯(PGS)被发现具有抗乙型肝炎病毒(HBV)的作用，以及发现褐藻酸硫酸酯(PAS)具有防治人乳头瘤状病毒(HPV)作用等。然而，这些褐藻酸衍生物作为抗冠状病毒药物的研发工作相对滞后，至今仍未见关于褐藻酸衍生物抗新冠病毒的报道。本专利技术专利将基于褐藻酸的修饰与衍生，开发针对冠状病毒(如SARS-CoV-2)的抗病毒药物，以期为人类对抗冠状病毒的蔓延做出应有贡献。

技术实现思路

[0004]本专利技术以海洋或者微生物来源的褐藻酸为原料，经过降解、化学修饰和衍生，获得系列衍生物，筛选其在抑制冠状病毒，尤其是新型冠状病毒(SARS-CoV-2)中的应用，提供用于治疗冠状病毒，尤其是新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的有效药物。
[0005]本专利技术涉及一种褐藻酸衍生物、药学上可接受的盐或立体异构体在制备冠状病毒抑制剂中的应用，所述褐藻酸衍生物具有如下任一结构：
[0006][0007][0008]其中，上述任一结构中，每个重复单元的R1各自分别地选自H；K；Na；Ca；Mg；取代或未取代的直链或具有支链的C
1-C
10
烷基、烯基或炔基；取代或未取代的C
3-C
10
环烷基；取代或未取代的C
6-C
20
芳基；取代或未取代的C
2-C
20
杂芳基。优选的为具有羟基取代的直链或具有直链的C
1-C6烷基、烯基或炔基，K；或Na。更优选的为丙基、羟丙基、2-羟基丙基、1-羟基丙基或3-羟基丙基。
[0009]上述任一结构中，每个重复单元的R2各自分别地选自取代或未取代的直链或具有支链的C
1-C
10
烷基、烯基或炔基；取代或未取代的C
3-C
10
环烷基；具有选自N、S、O、P中一个多个杂原子的3-10元杂环基；取代或未取代的C
6-C
20
芳基；取代或未取代的C
2-C
20
杂芳基；取代或未取代的直链或具有支链的C
1-C
10
羰基；SO3M，其中M可以为H、K、Na、Ca、或Mg；NO2M，其中M可以为H、K、Na、Ca、或Mg；PO3M，其中M可以为H、K、Na、Ca、或Mg。优选的，R2为H、SO3Na、乙酰基(CH3CO-)、或丙酰基。
[0010]上述任一结构中，每个重复单元的R3各自分别地选自取代或未取代的直链或具有支链的C
1-C
10
烷基、烯基或炔基；取代或未取代的C
3-C
10
环烷基；具有选自N、S、O、P中一个多个杂原子的3-10元杂环基；取代或未取代的C
6-C
20
芳基；取代或未取代的C
2-C
20
杂芳基；取代或未取代的直链或具有支链的C
1-C
10
羰基；SO3M，其中M可以为H、K、Na、Ca、或Mg；NO2M，其中M可以为H、K、Na、Ca、或Mg；PO3M，其中M可以为H、K、Na、Ca、或Mg；优选的，R3为H、SO3Na、乙酰基(CH3CO-)或丙酰基。
[0011]所述取代是指被OH；NH2；C
1-C
10
烷基、烯基或炔基；C
1-C
10
烷基胺基；巯基；C
1-C
10
烷基巯基；C
1-C
20
烷氧基；C
1-C
10
羰基；C
3-C
10
环烷基；具有选自N、S、O、P中一个多个杂原子的3-10元杂环基；C
6-C
20
芳基；C
2-C
20
杂芳基；硝基或卤素取代；
[0012]在每个重复单元中，m和n各自独立地为0-20的整数，p为1-2000的整数；q为1-2000的整数；s为1-2000的整数；
[0013]在每个重复单元中，g和t各自独立地为0-20的整数，z为1-2000的整数；u为1-2000的整数；
[0014]在每个重复单元中，x和y各自独立地为0-20的整数，w为1-2000的整数；v为1-2000的整数。
[0015]所述m、n、p、q、s、u、x、y、g、t、z、w、v是在上述范围内的任一整数。如0-20是指0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
[0016]所述1-2000的整数，可以为5-1000，可以为10-500，可以为20-100，可以为50-1500，可以为200-800，可以为70-150，可以为80-180，可以为60-120，可以为15-250，可以为30-300，可以为40-400。
[0017]如上所述的应用，优选的，所述冠状病毒选自COVID-19(SARS-CoV-2)、HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种褐藻酸衍生物、药学上可接受的盐或立体异构体在制备与刺突蛋白(Spike)结合的药物、制备主蛋白酶(Mpro，又称为3CLpro)抑制剂、和/或制备木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)抑制剂中的应用，所述褐藻酸衍生物具有如下任一结构：
其中，上述任一结构中，每个重复单元的R1各自分别地选自H；K；Na；Ca；Mg；取代或未取代的直链或具有支链的C
1-C
10
烷基、烯基或炔基；取代或未取代的C
3-C
10
环烷基；取代或未取代的C
6-C
20
芳基；取代或未取代的C
2-C
20
杂芳基；上述任一结构中，每个重复单元的R2各自分别地选自取代或未取代的直链或具有支链的C
1-C
10
烷基、烯基或炔基；取代或未取代的C
3-C
10
环烷基；具有选自N、S、O、P中一个多个杂原子的3-10元杂环基；取代或未取代的C
6-C
20
芳基；取代或未取代的C
2-C
20
杂芳基；取代或未取代的直链或具有支链的C
1-C
10
羰基；SO3M，其中M可以为H、K、Na、Ca、Mg；NO2M，其中M可以为H、K、Na、Ca、Mg；PO3M，其中M可以为H、K、Na、Ca、Mg；上述任一结构中，每个重复单元的R3各自分别地选自取代或未取代的直链或具有支链的C
1-C
10
烷基、烯基或炔基；取代或未取代的C
3-C
10
环烷基；具有选自N、S、O、P中一个多个杂原子的3-10元杂环基；取代或未取代的C
6-C
20
芳基；取代或未取代的C
2-C
20
杂芳基；取代或未取代的直链或具有支链的C
1-C
10
羰基；SO3M，其中M可以为H、K、Na、Ca、Mg；NO2M，其中M可以为H、K、Na、Ca、Mg；PO3M，其中M可以为H、K、Na、Ca、Mg；所述取代是指被OH；NH2；C
1-C
10
烷基、烯基或炔基；C
1-C
10
烷基胺基；巯基；C
1-C
10
烷基巯基；C
1-C
20
烷氧基；C
1-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：于广利，管华诗，王鑫，蔡超，刘婵娟，徐锡明，胡婷，赵峡，李春霞，
申请(专利权)人：青岛海洋生物医药研究院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：