一种靶向梗死心肌的pH智能响应型纳米溶栓系统技术方案

本发明专利技术提供了一种靶向梗死心肌的pH智能响应型纳米溶栓系统，其特征在于：将具有损伤血管靶向能力的血小板膜，包裹pH响应的溶栓纳米颗粒，来构建智能纳米药物递送系统。该系的纳米药物表面的血小板膜可以靶向心肌梗死的损伤区域，继而对心肌梗死区域酸性微环境敏感的内部纳米颗粒发生崩解并释放出溶栓药物。此智能纳米药物进入循环后通过血小板膜的主动靶向作用和局部PH响应的药物释放，提高了药物的生物利用率，延长了药物的循环时间，并减少了药物的使用剂量，从而降低rt

【技术实现步骤摘要】
一种靶向梗死心肌的pH智能响应型纳米溶栓系统


[0001]本专利技术提供一种智能纳米药物，具体的，涉及一种靶向心肌梗死局部并响应局部微环境释放溶栓药物及制备方法。

技术介绍

[0002]急性心肌梗死发生率高，是目前全球导致死亡的主要原因之一。尽管经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)显著降低了急性心肌梗死的死亡率，但是由于PCI依赖于手术者的技术、设备未能全面普及以及治疗窗口短等问题，仍有很大一部分急性心肌梗死患者未能获得有效的治疗。溶栓治疗是最普及的血流重建方法，急性胸痛发病不超过12小时，无溶栓禁忌症的患者均可进行溶栓治疗，是没有PCI条件时的首选治疗方式。目前，阿替普酶(rt
‑
PA)是目前FDA唯一批准的可用于急性缺血性卒中的药物，也是急性心肌梗死最主流的溶栓药物。但是，传统的阿替普酶仍然存在许多不足，包括
①
治疗时间窗窄
②
药物清除速度快，半衰期短以及在体内容易受到纤溶酶原激活物抑制剂等导致灭活
③
短时间内大剂量用药可能导致全身的出血风险。因此，设计改进新的溶栓药物，解决目前阿替普酶的不足，从而改善急性心肌梗死患者的治疗与预后是重症心血管领域的热点与难点问题。
[0003]目前，利用生物膜的特性提高药物靶向能力的方法在生物材料以及新药开发方面获得了快速的发展，并且在动物以及临床前期研究中或显示出卓越的性能。因此，针对梗死心肌局部代谢异常，乳酸堆积导致的酸性微环境，我们设计了一种对酸性PH值敏感，并主动靶向缺血心肌的纳米生物材料，可以有效的将阿替普酶递送至缺血心肌，减少药物剂量降低药物副作用。

技术实现思路

[0004]本专利技术通过具有损伤血管靶向能力的血小板膜包裹PH响应的溶栓纳米颗粒构建智能纳米药物递送系统。该递送系统通过血小板膜表面的膜蛋白受体在体内主动靶向至损伤部位，同时该系统具有PH响应的特性，可以在心肌梗死局部弱酸性微环境中发生崩解进而释放溶栓药，从而实现药物在心肌梗死局部区域的定点释放，可以在实现再灌注治疗的同时，有效降低大剂量药物使用带来的全身出血风险。
[0005][0006]本专利技术提供了一种具有PH响应能力并能靶向缺血心肌的智能纳米药物的制备方法，其特征在于：将血小板膜包裹具有PH响应能力的溶栓纳米药物。
[0007]本专利技术提供了一种靶向梗死心肌的pH智能响应型纳米溶栓系统，其特征在于：
[0008]将具有损伤血管靶向能力的血小板膜，包裹pH响应的溶栓纳米颗粒，来构建智能纳米药物递送系统。
[0009]进一步地，本专利技术提供的一种靶向梗死心肌的pH智能响应型纳米溶栓系统，其特征在于，其制备方法为：
[0010]将pH响应的溶栓纳米颗粒和血小板膜溶液，按蛋白浓度5：0.1
‑
1，通过脂质体挤出器，获得最终的靶向缺血心肌的智能溶栓系统。
[0011]进一步地，本专利技术提供的一种靶向梗死心肌的pH智能响应型纳米溶栓系统，其特征在于上述pH响应的溶栓纳米颗粒的制备方法为：
[0012]步骤1.冻干得到BPAU；
[0013]步骤2.冻干得到BPAU
‑
NH2胶束；
[0014]步骤3.在pH为7.4环境下，将BPAU
‑
NH2与溶栓混合制备pH响应的溶栓纳米颗粒。
[0015]进一步地，本专利技术提供的一种靶向梗死心肌的pH智能响应型纳米溶栓系统，其特征在于：上述pH响应的溶栓纳米颗粒的具体制备方法为：
[0016]S1.将mPEG
‑
NH2，5
‑
氨基
‑1‑
戊醇以及1，4
‑
丁二醇二丙烯酸酯BUDA溶于DMSO 中，并在常温反应24
‑
48小时；
[0017]S2.加入1,3
‑
二氨基戊烷，在40
‑
80℃下，反应12
‑
36小时后冻干得到BPAU；
[0018]S3.将氨基苯硼酸APBA与BPAU溶解于DMSO中，在40
‑
80℃下，反应12
‑
36 小时，并添加1,3
‑
二氨基戊烷消耗过量的BUDA，用去离子水洗涤一遍以上，除去过量的1,3
‑
二氨基戊烷，冻干得到BPAU
‑
NH2胶束；
[0019]S4.将BPAU
‑
NH2胶束和rt
‑
PA溶于pH为7.4的PBS中，室温超声处理6
‑
24 小时后，在去离子水中通过8000MW的透析袋透析12
‑
36小时，冻干得到rt
‑
PA 的纳米颗粒TPN。
[0020]进一步地，本专利技术提供的一种靶向梗死心肌的pH智能响应型纳米溶栓系统，其特征在于：在S1中，上述mPEG
‑
NH2、5
‑
氨基
‑1‑
戊醇、1，4
‑
丁二醇二丙烯酸酯的摩尔比为：1：0.1
‑
1：3
‑
20：3
‑
20；
[0021]在S2中，上述1,3
‑
二氨基戊烷的添加摩尔量为mPEG
‑
NH2的3
‑
20倍；
[0022]在S3中，上述氨基苯硼酸与BPAU的摩尔比为1：3
‑
20；
[0023]上述1,3
‑
二氨基戊烷的添加摩尔量为mPEG
‑
NH2的3
‑
20倍；
[0024]在S4中，上述BPAU
‑
NH2胶束与rt
‑
PA的质量比为：1：0.1
‑
1。
[0025]进一步地，本专利技术提供的一种靶向梗死心肌的pH智能响应型纳米溶栓系统，其特征在于：上述具有损伤血管靶向能力的血小板膜的制备方法为：
[0026]步骤1.离心后，取全血的最上层；
[0027]步骤2.用含PGE1和EDTA的PBS重悬沉淀；
[0028]步骤3.在
‑
80℃和室温下，反复冻融一次以上；
[0029]步骤4.用含EDTA和PGE1的PBS离心洗涤一次以上后，用含蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂的PBS重悬沉淀；
[0030]步骤5.超声样品后，使用不同大小的脂质体挤出器进行挤出分散。
[0031]进一步地，本专利技术提供的一种靶向梗死心肌的pH智能响应型纳米溶栓系统，其特征在于：用于制备通过血小板膜表面的膜蛋白受体在体内主动靶向至损伤部位的药物。
[0032]进一步地，本专利技术提供的一种靶向梗死心肌的pH智能响应型纳米溶栓系统，其特征在于：用于制备具有pH响应的特性的药物。
[0033]进一步地本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向梗死心肌的pH智能响应型纳米溶栓系统，其特征在于：将具有损伤血管靶向能力的血小板膜，包裹pH响应的溶栓纳米颗粒，来构建智能纳米药物递送系统。2.如权利要求1所述的一种靶向梗死心肌的pH智能响应型纳米溶栓系统，其特征在于，其制备方法为：将pH响应的溶栓纳米颗粒和血小板膜溶液，按蛋白浓度5：0.1
‑
1，通过脂质体挤出器，获得最终的靶向缺血心肌的智能溶栓系统。3.如权利要求1所述的一种靶向梗死心肌的pH智能响应型纳米溶栓系统，其特征在于：所述pH响应的溶栓纳米颗粒的制备方法为：步骤1.冻干得到BPAU；步骤2.冻干得到BPAU
‑
NH2胶束；步骤3.在pH为7.4环境下，将BPAU
‑
NH2胶束与溶栓混合制备pH响应的溶栓纳米颗粒。4.如权利要求1所述的一种靶向梗死心肌的pH智能响应型纳米溶栓系统，其特征在于：所述pH响应的溶栓纳米颗粒的具体制备方法为：S1.将mPEG
‑
NH2，5
‑
氨基
‑1‑
戊醇以及1，4
‑
丁二醇二丙烯酸酯BUDA溶于DMSO中，并在常温反应24
‑
48小时；S2.加入1,3
‑
二氨基戊烷，在40
‑
80℃下，反应12
‑
36小时后冻干得到BPAU；S3.将氨基苯硼酸APBA与BPAU溶解于DMSO中，在40
‑
80℃下，反应12
‑
36小时，并添加1,3
‑
二氨基戊烷消耗过量的BUDA，用去离子水洗涤一遍以上，除去过量的1,3
‑
二氨基戊烷，冻干得到BPAU
‑
NH2胶束；S4.将BPAU
‑
NH2胶束和rt
‑
PA溶于pH为7.4的PBS中，室温超声处理6
‑
24小时后，在去离子水中通过8000MW的透析袋透析12
‑
36小时，冻干得到rt
‑
PA的纳米颗粒TPN。5.如权...

【专利技术属性】
技术研发人员：何斌，郭小瑜，洪婷，刘韦卓，祝敏芳，沈轶，
申请(专利权)人：上海市胸科医院，
类型：发明
国别省市：