心肌肌钙蛋白活化剂的多晶型物制造技术

本文提供了化合物B的游离碱结晶形式、结晶盐和溶剂化物。晶盐和溶剂化物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】心肌肌钙蛋白活化剂的多晶型物

技术介绍

[0001]化合物(1R,3R,5R)
‑
N
‑
((R)
‑
(4
‑
氯
‑
2,5
‑
二氟苯基)(环丙基)甲基)
‑2‑
(5
‑
(甲基磺酰基)烟酰基)
‑2‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑3‑
甲酰胺可用作心肌肌钙蛋白活化剂：
[0002][0003]存在对化合物B的具有不同化学和物理稳定性的各种新型盐和结晶形式以及所述各种新型盐和结晶形式的制剂和用途的需要。

技术实现思路

[0004]本文提供了化合物B或其盐的结晶形式，包括游离碱结晶形式、结晶盐和结晶溶剂化物。在一些实施方案中，本文提供了化合物B的游离碱无水结晶形式I。在一些实施方案中，本文提供了化合物B的游离碱单水合物结晶形式II。在一些实施方案中，本文提供了化合物B盐酸盐的结晶形式。在一些实施方案中，本文提供了化合物B和乙腈的结晶形式。在一些实施方案中，本文提供了化合物B和二氯乙烷的结晶形式。在一些实施方案中，本文提供了化合物B和硝基甲烷的结晶形式。
[0005]还提供了包含本文公开的化合物B或其盐的结晶形式以及药物可接受载体的药物组合物。
[0006]还提供了治疗有需要的受试者中的心力衰竭的方法，所述方法包括以有效治疗心力衰竭的量向所述受试者施用本文公开的化合物B或其盐的结晶形式。
附图说明
[0007]图1描绘游离碱无水结晶形式I的X射线粉末衍射(“XRPD”)图样。
[0008]图2描绘游离碱无水结晶形式I的差示扫描量热法(“DSC”)热图。
[0009]图3描绘游离碱无水结晶形式I的热重量分析(“TGA”)迹线。
[0010]图4描绘游离碱无水结晶形式I的动态蒸气吸附(“DVS”)图。
[0011]图5描绘游离碱单水合物结晶形式II的X射线粉末衍射(“XRPD”)图样。
[0012]图6描绘游离碱单水合物结晶形式II的差示扫描量热法(“DSC”)热图。
[0013]图7描绘游离碱单水合物结晶形式II的热重量分析(“TGA”)迹线。
[0014]图8描绘游离碱单水合物结晶形式II的动态蒸气吸附(“DVS”)图。
[0015]图9描绘游离碱结晶形式I(上部)和形式II(下部)的XRPD图样的叠加图。
[0016]图10描绘结晶盐酸盐的X射线粉末衍射(“XRPD”)图样。
[0017]图11描绘结晶盐酸盐的差示扫描量热法(“DSC”)热图。
[0018]图12描绘结晶盐酸盐的热重量分析(“TGA”)迹线。
[0019]图13描绘乙腈溶剂化物的X射线粉末衍射(“XRPD”)图样。
[0020]图14描绘乙腈溶剂化物的差示扫描量热法(“DSC”)热图。
[0021]图15描绘乙腈溶剂化物的热重量分析(“TGA”)迹线。
[0022]图16描绘二氯乙烷溶剂化物的X射线粉末衍射(“XRPD”)图样。
[0023]图17描绘二氯乙烷溶剂化物的差示扫描量热法(“DSC”)热图。
[0024]图18描绘二氯乙烷溶剂化物的热重量分析(“TGA”)迹线。
[0025]图19描绘硝基甲烷溶剂化物的X射线粉末衍射(“XRPD”)图样。
[0026]图20描绘硝基甲烷溶剂化物的差示扫描量热法(“DSC”)热图。
[0027]图21描绘硝基甲烷溶剂化物的热重量分析(“TGA”)迹线。
具体实施方式
[0028]本公开提供了在本文中被称为“化合物B”，并且具有以下结构的(1R,3R,5R)
‑
N
‑
((R)
‑
(4
‑
氯
‑
2,5
‑
二氟苯基)(环丙基)甲基)
‑2‑
(5
‑
(甲基磺酰基)烟酰基)
‑2‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑3‑
甲酰胺的各种形式：
[0029][0030]化合物B的游离碱形式、盐形式和溶剂化物的实施方案可通过以下更详细描述的参数中的一者或多者来表征。
[0031]化合物B的游离碱结晶形式
[0032]本文提供了化合物B的游离碱结晶形式。在实施方案中，化合物B的游离碱结晶形式可为化合物B的非离子形式。在实施方案中，化合物B的游离碱结晶形式可为无水的。在实施方案中，化合物B的游离碱结晶形式可为单水合物。
[0033]游离碱无水结晶形式I
[0034]化合物B的游离碱无水结晶形式I(“形式I”)的特征可在于在使用Cu Kα辐射的情况下，如实施例中所阐述获得的X射线粉末衍射图样在约8.31、10.20、13.11、14.07和16.65
±
0.2
°
2θ处具有峰。任选地，形式I的特征还可在于在使用Cu Kα辐射的情况下，X射线粉末衍射图样在约20.42、21.49、22.57、23.39、25.27和25.60
±
0.2
°
2θ处具有附加峰。任选地，形式I的特征还可在于在使用Cu Kα辐射的情况下，X射线粉末衍射图样在约18.34、19.36、19.84、22.21、24.70、26.31、26.97、28.02、28.49和28.91
±
0.2
°
2θ处具有附加峰。任选地，形式I的特征可在于X射线粉末衍射图样具有实施例中阐述的表1中所示的峰。在一些实施方案中，形式I具有大致上如图1中所示的X射线粉末衍射图样，其中就“大致上”来说，其意指报告的峰可变化约
±
0.2
°
。在XRPD领域中熟知的是尽管光谱中的相对峰高取决于许多因素，诸如样品制备和仪器几何结构，但峰位置对实验细节是相对不敏感的。
[0035]如实施例中所阐述来获得形式I的差示扫描量热法(DSC)热图。DSC曲线指示在约175℃
±
3℃下的吸热转变。因此，在一些实施方案中，形式I的特征可在于DSC热图具有起始在约170℃至约180℃的范围内的分解吸热。举例来说，在一些实施方案中，形式I通过DSC来
表征，如图2中所示。
[0036]形式I还可通过热重量分析(TGA)来表征。因此，形式I的特征可在于重量损失在约0％至约0.5％的范围内，其中起始温度在约25℃至约35℃的范围内。举例来说，形式I的特征可在于在多达约200℃的情况下重量损失是约0.05％。在一些实施方案中，形式I具有大致上如图3中描绘的热重量分析，其中就“大致上”来说，其意指报告的TGA特征可变化约
±
5℃。在实施方案中，形式I具有大致上如图4中所示的动态蒸气吸附(“DVS”)。
[0037]游离碱单水合物结晶形式II
[0038]化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物B的游离碱无水结晶形式(“形式I”)，其特征在于在使用Cu Kα辐射的情况下，X射线粉末衍射(XRPD)图样在8.31、10.20、13.11、14.07和16.65
±
0.2
°
2θ处包含峰。2.如权利要求1所述的结晶形式，其特征还在于在使用Cu Kα辐射的情况下，在20.42、21.49、22.57、23.39、25.27和25.60
±
0.2
°
2θ处具有XRPD图样峰。3.如权利要求2所述的结晶形式，其特征还在于在使用Cu Kα辐射的情况下，在18.34、19.36、19.84、22.21、24.70、26.31、26.97、28.02、28.49和28.91
±
0.2
°
2θ处具有XRPD图样峰。4.如权利要求1至3中任一项所述的结晶形式，其具有大致上如图1中所示的XRPD图样。5.如权利要求1至4中任一项所述的结晶形式，其具有如通过差示扫描量热法测量的在170℃至180℃下的吸热转变。6.如权利要求5所述的结晶形式，其中所述吸热转变在175℃
±
3℃下。7.如权利要求1至6中任一项所述的结晶形式，其具有大致上如图4中所示的动态蒸气吸附(“DVS”)。8.如权利要求1至7中任一项所述的结晶形式，其具有大致上如图3中所示的热重量分析(“TGA”)。9.一种化合物B的游离碱单水合物结晶形式(“形式II”)，其特征在于在使用Cu Kα辐射的情况下，X射线粉末衍射(XRPD)图样在6.19、9.96、12.37、15.40和16.04
±
0.2
°
2θ处包含峰。10.如权利要求9所述的结晶形式，其特征还在于在使用Cu Kα辐射的情况下，在16.97、17.65、18.57、19.32、20.10、21.56、23.08、23.44、23.83、24.22和27.51
±
0.2
°
2θ处具有XRPD图样峰。11.如权利要求10所述的结晶形式，其特征还在于在使用Cu Kα辐射的情况下，在20.54、24.95、25.51、26.76、28.49和29.43
±
0.2
°
2θ处具有XRPD图样峰。12.如权利要求9至11中任一项所述的结晶形式，其具有大致上如图5中所示的XRPD图样。13.如权利要求9至12中任一项所述的结晶形式，其具有如通过差示扫描量热法测量的在100℃至115℃下的吸热转变。14.如权利要求13所述的结晶形式，其中所述吸热转变在106℃
±
3℃下。15.如权利要求9至14中任一项所述的结晶形式，其具有大致上如图8中所示的动态蒸气吸附(“DVS”)。16.如权利要求9至15中任一项所述的结晶形式，其具有大致上如图7中所示的热重量分析(“TGA”)。17.一种化合物B盐酸盐的结晶形式，其特征在于在使用Cu Kα辐射的情况下，X射线粉末衍射(XRPD)图样在15.37、18.13、20.00、22.45、24.84、26.91和27.71
±
0.2
°
2θ处包含峰。18.如权利要求17所述的结晶形式，其特征还在于在使用Cu Kα辐射的情况下，在14.23、17.83、18.40、18.68、18.94、19.07、22.23、22.45、22.62、23.39、23.94、24.42、25.42、27.39、28.31、29.08、40.01和42.09
±
0.2
°
2θ处具有XRPD图样峰。19.如权利要求18所述的结晶形式，其特征还在于在使用Cu Kα辐射的情况下，在11.50、17.54、19.73、20.71、23.09、29.38、29.80、31.38、34.09、38.09和44.39
±
0.2
°
2θ处
具有XRPD图样峰。20.如权利要求17至19中任一项所述的结晶形式，其具有大致上如图10中所示的XRPD图样。21.如权利要求17至20中任一项所述的结晶形式，其具有如通过差示扫描量热法测量的在140℃至155℃下的吸热转变。22.如权利要求21所述的结晶形式，其中所述吸热转变在148℃
±
3℃下。23.如权利要求17至22中任一项所述的结...

【专利技术属性】
技术研发人员：S阿扎利，M查韦斯，J马林诺夫斯基，SM门嫩，DL里德，
申请(专利权)人：赛特凯恩蒂克公司，
类型：发明
国别省市：