（R）-甘油酰膦脂酰-N-Boc乙醇胺钠盐的制备方法技术

本发明专利技术提供一种(R)

【技术实现步骤摘要】
(R)
‑
甘油酰膦脂酰
‑
N
‑
Boc乙醇胺钠盐的制备方法


[0001]本专利技术涉及化合物制备
，具体涉及一种(R)
‑
甘油酰膦脂酰
‑
N
‑
Boc乙醇胺钠盐的制备方法。

技术介绍

[0002]PE类膦脂是构成LDL膦脂的重要组成部分，并且是某些大脑和视网膜膜的主要成分。也可用于肝寄生虫病、新型靶向脂质体，由于高效,可以降低毒副作用，脂质体作为药物载体应用于临床。近年来，PE作为药物传递系统的载体受到广泛关注，如今非病毒载体介导的基因治疗已进入各期临床的研究，一些PE可用来合成阳性脂质体，是其中最有前景的载体之一。除此之外，PE还可用于新型声敏载体
‑‑
脂质体气泡以及靶向材料的制备，所以研发出一条步骤简短，操作简便的制备方法有着非常重要的意义和市场价值。
[0003](R)
‑
甘油酰膦脂酰
‑
N
‑
Boc乙醇胺钠盐是合成PE类膦脂的重要中间体，可在甘油醇接不同的脂肪酸来得到所需的PE类膦脂。
[0004]关于(R)
‑
甘油酰膦脂酰
‑
N
‑
Boc乙醇胺钠盐的合成没有相关文献报道，只有相关文献报道其消旋体的合成(CN 112552336 A,深圳先进技术研究院，盛宗海等人)，下述式(1)示出了其合成路线。如下述式(1)所示，化合物I开环后与乙醇胺酯化得到化合物II，再在碱性条件中上Boc保护氨基，最后与碳酸氢钠反应成钠盐。
[0005]该方案第一步开环反应时间长并需要加热，且原料反应不完，收率低。
[0006]
技术实现思路

[0007]有鉴于此，本提供一种反应条件温和、反应速度快、收率高、成本可控的(R)
‑
甘油酰膦脂酰
‑
N
‑
Boc乙醇胺钠盐的制备方法。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
[0009]根据本专利技术实施例的(R)
‑
甘油酰膦脂酰
‑
N
‑
Boc乙醇胺钠盐的制备方法，包括如下步骤：
[0010]步骤S1，使(R)
‑
甘油缩丙酮与膦试剂、Boc
‑
乙醇胺进行膦酰化反应生成中间体Ⅰ，
所述中间体I的化学结构式如式(I)所示；
[0011][0012]步骤S2，使所述中间体Ⅰ与碘化钠，发生取代反应生成中间体Ⅱ，所述中间体Ⅱ的化学结构式如下述式(II)所示；
[0013][0014]步骤S3，将所述中间体Ⅱ与酸溶液混合，发生水解反应，生成所述(R)
‑
甘油酰膦脂酰
‑
N
‑
Boc乙醇胺钠盐。
[0015]进一步地，所述步骤S1中，所述膦酰化反应在第一溶剂中，在催化剂和氧化剂的作用下进行，其中，所述第一溶剂为二氯甲烷，所述膦试剂为膦试剂为双(二异丙基氨基)氧甲基膦；所述催化剂为四氮唑；所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
[0016]更进一步地，所述(R)
‑
丙酮缩甘油与膦试剂、四氮唑、Boc
‑
乙醇胺、氧化剂的摩尔比为1∶(1.0
‑
1.5)∶(1.0
‑
1.5)∶(1.0
‑
1.2)∶(1.5
‑
2.0)。
[0017]更进一步地，所述步骤S1包括：
[0018]步骤S11，将使(R)
‑
甘油缩丙酮与双(二异丙基氨基)氧甲基膦溶解在二氯甲烷中，在其中加入四氮唑，在冰水浴下反应1
‑
2h；
[0019]步骤S12，在反应液中继续加入Boc
‑
乙醇胺与四氮唑，继续反应1
‑
2h；
[0020]步骤S13，在反应液中继续加入间氯过氧苯甲酸，在10
‑
20℃下反应1
‑
2h，得到所述中间体I。
[0021]进一步地，所述步骤S2中，所述中间体I与碘化钠的摩尔比为1:(1.0
‑
1.5)，所述取代反应在丙酮中进行，所述取代反应的反应温度为35
‑
65℃，反应时间为2
‑
4h。
[0022]进一步地，所述步骤S3中，所述酸为三氟乙酸、醋酸、或其混合物。
[0023]更进一步地，所述水解反应所使用的反应溶剂为水、甲醇、或其混合物；反应温度为0
‑
30℃，反应时间为10
‑
20h。
[0024]进一步地，所述步骤S1的所述膦酰化反应结束后，对所述化合物I亚硫酸钠水溶液洗涤、碳酸氢钠水溶液洗涤、干燥、蒸干、过柱纯化，此后将纯化的中间体I投入所述步骤S2中进行下一步反应。
[0025]进一步地，在所述步骤S2的取代反应结束后，进行过滤、蒸干、重结晶纯化，此后将纯化的中间体II投入所述步骤S3中进行下一步反应。
[0026]进一步地，所述步骤S3中，在所述水解反应完成后，还包括：对反应液进行干燥、蒸干。
[0027]本专利技术的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：
[0028](1)根据本专利技术实施例的制备方法，采用简单的(R)
‑
甘油缩丙酮为起始原料，经过
膦酰化、取代以及水解反应得到终产物，即(R)
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甘油酰膦脂酰
‑
N
‑
Boc乙醇胺钠盐，反应中化合物的手性不发生变化，基团迁移少，合成路线简短，收率较高，总收率可达62％；
[0029](2)本专利技术未使用昂贵试剂，降低了生产成本；
[0030](3)本专利技术的合成工艺的操作简便，条件温和易控，可用于工业化生产。
具体实施方式
[0031]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本专利技术的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本专利技术的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0032]除非另作定义，本专利技术中使用的技术术语或者科学术语应当为本专利技术所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本专利技术中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。同样，“一个”或者“一”等类似词语也不表示数量限制，而是表示存在至少一个。
[0033]下面首先具体描述根据本专利技术实施例的制备方法。
[0034]根据本专利技术实施例的(R)
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甘油酰膦脂酰
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N
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Boc乙醇胺钠盐的制备方法，包括如下步骤：
[0035]步骤S1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种(R)
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甘油酰膦脂酰
‑
N
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Boc乙醇胺钠盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤S1，使(R)
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甘油缩丙酮与膦试剂、Boc
‑
乙醇胺进行膦酰化反应生成中间体Ⅰ，所述中间体I的化学结构式如式(I)所示；步骤S2，使所述中间体Ⅰ与碘化钠，发生取代反应生成中间体Ⅱ，所述中间体Ⅱ的化学结构式如下述式(II)所示；步骤S3，将所述中间体Ⅱ与酸溶液混合，发生水解反应，生成所述(R)
‑
甘油酰膦脂酰
‑
N
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Boc乙醇胺钠盐。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述膦酰化反应在第一溶剂中，在催化剂和氧化剂的作用下进行，其中，所述第一溶剂为二氯甲烷，所述膦试剂为膦试剂为双(二异丙基氨基)氧甲基膦；所述催化剂为四氮唑；所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸，。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述(R)
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丙酮缩甘油与膦试剂、四氮唑、Boc
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乙醇胺、氧化剂的摩尔比为1∶(1.0
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1.5)∶(1.0
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1.5)∶(1.0
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1.2)∶(1.5
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2.0)。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1包括：步骤S11，将使(R)
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甘油缩丙酮与双(二异丙基氨基)氧甲基膦溶解在二氯甲烷中，在其中加...

【专利技术属性】
技术研发人员：王子安，罗宇，李晓林，刘天柱，
申请(专利权)人：苏州昊帆生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：