使用可吞咽药物递送设备递送到肠道中的凝血因子制剂制造技术

实施方案提供用于在胃肠道内递送治疗剂(TA)例如凝血因子(CF)，例如因子VIII(FVIII)，包括聚乙二醇化和其他形式的稳定化FVIII的设备、制剂和方法。许多实施方案提供用于将TA递送到肠壁(IW)的可吞咽设备，例如胶囊。实施方案还提供配置为包含在胶囊内、从胶囊推进到IW和/或周围组织(ST)中并降解以将TA释放到血流中以产生治疗效果(例如，改进的凝血)的TA制剂。所述制剂可以可操作地联接到递送设备，所述递送设备具有其中所述制剂被容纳在所述胶囊内的第一构型和其中所述制剂被推出所述胶囊并被推进到IW或ST(例如腹膜腔)中的第二构型。实施方案特别适用于递送用于治疗凝血障碍(例如血友病)的CF，其中此类CF在胃肠道内吸收不良和/或降解。不良和/或降解。不良和/或降解。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用可吞咽药物递送设备递送到肠道中的凝血因子制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年5月3日提交的美国临时专利申请序列号62/843,221和于2019年5月8日提交的号62/845,209的优先权和权益，两者出于所有目的均通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]
本专利技术的实施方案涉及可口服递送的药物和其他治疗剂制剂以及用于将这些制剂递送到胃肠道腔壁例如小肠壁或周围组织中的可吞咽的药物递送设备。更具体地，本专利技术的实施方案涉及用于治疗凝血障碍的可口服递送的药物制剂。更具体地，本专利技术的实施方案涉及用于治疗血友病和冯维勒布兰德病(von Willebrand's disease)的可口服递送的固体药物制剂，包括作为凝血因子VII、VIII、IX和X的凝固蛋白，特别包括稳定形式的因子VIII。
[0004]在过去的十年中，用于治疗各种疾病的新药的开发不断增加，包括例如各种凝血障碍。不幸的是，许多应用有限，因为它们不能口服。原因有很多，包括：口服耐受性差，并发症包括胃刺激和出血；药物化合物在胃中分解/降解；以及药物吸收差、缓慢或不稳定。常规的替代性药物递送方法例如静脉内和肌肉内递送有许多缺点，包括来自针刺的疼痛和感染风险、对使用无菌技术的要求以及在患者体中长时间保持IV管线的要求和相关风险。虽然已经采用其他药物递送方法，例如可植入药物递送泵，但这些方法需要半永久性植入装置，并且仍然可能存在许多IV递送局限性。因此，需要一种用于递送药物和其他治疗剂的改进和/或备选方法。r/>[0005]在人类中存在几种遗传性出血性疾病，如果不治疗可能会致命。这些包括A型和B型血友病，它们是最常见的并且由患者外周血中凝血因子水平降低引起。它们还包括因子VII缺乏症和因子X缺乏症(也称为Stuart
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Prower因子缺乏症)和由结合因子VIII的冯维勒布兰德因子缺乏引起的冯维勒布兰德病。A型血友病是最常见的血友病形式，由因子VIII(FVIII)缺乏引起。B型血友病是由因子IX(F IX)的合成减少或活性降低的缺陷因子IX的合成引起的。当前形式的血友病治疗涉及用重组或血浆来源的凝血因子(例如FVIII或FIX)替换缺失或有缺陷的凝血因子。通常这些因子是注射的，通常是静脉注射。
[0006]然而，目前的血友病治疗形式存在许多问题和缺点。特别是，许多患者会产生针对替代凝血因子的抗体，这会降低其有效性并可能导致如下所述的严重并发症。其他问题包括进入医生办公室/诊所进行注射的要求，以及非常缓慢地向静脉注射的要求。此外，由于凝血因子通常经由外周静脉注射施用，静脉小的人或儿童可能很难接受注射，因为静脉很难找到并且很容易塌陷。对于需要更频繁注射的儿童来说，这个问题尤其成问题。此外，注射本身会导致出血。
[0007]许多患者产生抗体(称为“抑制剂”或“抑制性抗体”)以响应接受抑制或以其他方式阻碍凝血因子作用的各种凝血因子。凝血因子VIII抑制抗体的产生是A型血友病患者管理中的一个严重并发症。大约20％的A型血友病患者对凝血因子VIII的治疗性输注产生抑
制性抗体。这是由于施用更高剂量的因子VIII或其他凝血因子。在出现抑制物的先前未经治疗的A型血友病患者中，抑制物通常在治疗后一年内出现。此外，使因子VIII失活的自身抗体偶尔会在先前因子VIII水平正常的个体中产生。如果抑制剂滴度足够低，尽管存在潜在的并发症，但可以通过增加因子VIII的剂量来控制患者。然而，通常情况下，抑制剂滴度如此之高，以至于不能通过增加因子VIII的剂量来超过它。虽然可以使用疗法来消除或降低这些抗体的滴度，但它们是昂贵的(例如，每名患者每年大约100万美元)、耗时的且涉及凝血因子的定期静脉内施用。此外，这些治疗方法仅对四分之三的患者有效。
[0008]虽然过去已经研究了因子VIII替代疗法的其他施用途径，但它们并没有取得太大的成功。皮下(SC)施用受到可一次施用的活性药物量的限制，这些因素无法达到治疗水平。它还受限于这些因素对蛋白酶介导的降解的敏感性。另一个问题是与IV相比，SC途径的免疫原性增加，与IV注射途径相比，这可能导致抑制性抗体的产生增加或更快。因此，需要的是无需注射即可递送凝血因子如因子VII、VIII、IX和X，并且以不引起抑制剂抗体或针对凝血因子的其他免疫原性反应产生的方式递送凝血因子的组合物和方法。
[0009]相关案列表本申请出于所有目的通过引用整体并入以下专利申请和专利：2017年11月7日提交的美国临时专利申请序列号62/582,857，标题为“Clotting Factor Preparations For Delivery Into Tissue Of The Intestinal Tract Using A Swallowable Drug Delivery Device”；2018年11月7日提交的美国专利申请序列号16/183,573，标题为“Clotting Factor Preparations For Delivery Into Tissue Of The Intestinal Tract Using A Swallowable Drug Delivery Device”；2018年12月31日提交的美国临时申请序列号62/786,831，标题为“Therapeutic Agent Preparations And Methods For Drug Delivery Into A Lumen Of The Intestinal Tract Using A Swallowable Drug Delivery Device”；2019年3月13日提交的美国临时申请序列号62/818,053，标题为“Therapeutic Agent Preparations And Methods For Drug Delivery Into A Lumen Of The Intestinal Tract Using A Swallowable Drug Delivery Device”；2019年3月18日提交的美国临时申请序列号62/820,174，标题为“Therapeutic Agent Preparations And Methods For Drug Delivery Into A Lumen Of The Intestinal Tract Using A Swallowable Drug Delivery Device”；2016年9月8日提交的美国专利申请序列号15/260,260，标题为“PCSK9 Antibody Preparations For Delivery Into A Lumen Of The Intestinal Tract Using A Swallowable Drug Delivery Device”；2011年6月30日提交的美国临时专利申请序列号61/571,642，标题为“Therapeutic Agent Preparations for Deli本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗患者中的凝血障碍的治疗制剂，所述治疗制剂包含剂量高于75IU/kg患者体重并配置为通过患者肠壁插入患者的腹膜腔的稳定形式的因子VIII(FVIII)，其中所述治疗制剂将FVIII释放到血流中。2.根据权利要求1所述的治疗制剂，其中所述稳定化的因子VIII包括聚乙二醇化的因子VIII。3.根据权利要求2所述的治疗制剂，其中所述治疗制剂中存在的聚乙二醇化的因子VIII的范围为75IU/kg体重至400IU/kg体重。4.根据权利要求2所述的治疗制剂，其中所述聚乙二醇化的因子VIII以150IU/kg体重至300IU/kg体重的范围存在于所述治疗制剂中。5.根据权利要求1所述的治疗制剂，其中所述治疗制剂包含在实体组织穿透构件中，所述实体组织穿透构件配置为通过在所述组织穿透构件上施加力来穿透肠壁。6.根据权利要求1至5中任一项所述的治疗制剂，具有在6至10小时范围内的T
max
。7.根据权利要求1至6中任一项所述的治疗制剂，具有在约2.4IU/ml至4.0IU/ml范围内的C
max
。8.根据权利要求1至7中任一项所述的治疗制剂，具有在60(IU*h)/mL至70(IU*h)/mL范围内的曲线下面积(AUC)。9.根据权利要求1至8中任一项所述的治疗制剂，具有在1:4至1:8范围内的曲线上升部分与曲线下降部分的比率。10.根据权利要求1所述的治疗制剂，其中所述稳定化的FVIII包含与冯维勒布兰德因子化学复合的FVIII。11.根据权利要求1所述的治疗制剂，其中所述稳定化的FVIII包含经Fc融合改性的FVII。12.一种治疗患者中的凝血障碍的方法，所述方法包括：以高于75IU/kg体重的剂量...

【专利技术属性】
技术研发人员：米尔，
申请(专利权)人：拉尼医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：