氘代多潘立酮组合物和用于治疗病症的方法技术

本发明专利技术涉及氘代多潘立酮组合物和用于治疗病症的方法。本发明专利技术特别提供了氘代多潘立酮在制备用于改善有需要的患者的病症的药物中的用途，所述病症选自由以下组成的组：胃轻瘫、与胃轻瘫分开的恶心、与胃轻瘫分开的呕吐、与胃轻瘫相关的恶心、与胃轻瘫相关的呕吐、泌乳不足以及其组合，从而提供了有益的安全性和其他作用。本发明专利技术还提供了氘代多潘立酮类似物的制备。制备。制备。

【技术实现步骤摘要】
氘代多潘立酮组合物和用于治疗病症的方法
[0001]本申请为国际申请PCT/US2017/016334于2018年7月27日进入中国国家阶段、申请号为201780008640.9、专利技术名称为“氘代多潘立酮组合物和用于治疗病症的方法”的分案申请。
[0002]本申请要求2016年2月4日提交的共同未决的美国第62/291,198号的优先权，其全部内容通过引用明确并入。


[0003]本专利技术涉及氘代多潘立酮改善胃轻瘫(GP)及相关疾病的领域。

技术介绍

[0004]胃轻瘫(GP)是胃动力不起作用或不能正常发挥作用的一种症状，其可以妨碍胃部的排空并干扰消化。
[0005]GP可能是由调节消化过程的迷走神经的损伤引起的。迷走神经的损伤可能由疾病引起，如I型或II型糖尿病，或胃部或小肠手术，并可能限制神经系统向胃部肌肉发送信号的能力。病毒感染、某些药物、某些癌症治疗、硬皮病、神经系统疾病(如帕金森氏病或多发性硬化症)或甲状腺功能减退症也可引起或导致GP。
[0006]GP的诊断通常通过上消化道(GI)内窥镜检查、计算机断层扫描(CT)、肠造影、磁共振肠造影、上消化道系列检查(X射线)、胃排空研究和/或呼吸试验。GP的症状包括恶心、呕吐、血糖改变、腹痛、腹胀、少食后饱腹感、食欲不振、体重减轻以及营养不良。未经治疗的GP可导致严重的脱水、营养不良、胃中未消化的食物的硬化(胃石)以及可加剧糖尿病的血糖变化不稳定。
[0007]GP的治疗涉及标识和治疗潜在的病理。由糖尿病引起的GP可以通过饮食改变来治疗。GP可以用药物治疗以刺激胃部肌肉，例如甲氧氯普胺，红霉素以及西沙必利(cisapride)。甲氧氯普胺造成严重的副作用，例如运动障碍的出现或与其他药物的不良相互作用；红霉素易于随着患者药物耐受性的增加而丧失疗效；西沙必利的可及性有限。控制恶心和呕吐的药物包括丙氯拉嗪(prochlorperazine)、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、苯海拉明(diphenhydramine)以及昂丹司琼(ondansetron)。
[0008]GP的症状可以通过手术治疗，如置入小肠空肠管或安装胃通气管。对于严重的情况，可以将喂食管经口或经鼻插入直接置入小肠，或经肠胃外给药。
[0009]多潘立酮为5
‑
氯
‑1‑
(1
‑
[3
‑
(2
‑
氧代
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑1‑
基)丙基]哌啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑
2(3H)
‑
酮，其具有以下化学结构：
[0010][0011]如本文所使用，除非另有明确说明，否则对多潘立酮的任何提及包括这些的药学上可接受的盐、酯、水合物、溶剂化物、前药形式以及衍生物，其广义地定义为经修饰或部分取代的多潘立酮化合物，实例包括但不限于加入单个原子，加入反应性基团，加入官能团，形成二聚物或多聚物，与另一分子(如抗体)结合等。
[0012]多潘立酮是一种有效的多巴胺拮抗药，其不易穿过血脑屏障；因此，多潘立酮仅表现出最小的锥体外系副作用。多潘立酮表现出胃动力和止吐活性，并通过作用于胃中的外周多巴胺受体来发挥其胃动力学作用。多潘立酮用作多巴胺D2和D3受体的外周选择性拮抗药，并起阻断记录恶心的多巴胺受体的作用。多潘立酮可以阻断幽门窦和十二指肠中的多巴胺受体，以增加上消化道中的动力。多潘立酮还可阻断脑下垂体中的多巴胺受体，这可增加催乳素的释放，导致泌乳增加，因此用于治疗泌乳不足。已评估多潘立酮用于治疗恶心和呕吐、胃轻瘫、帕金森氏病、功能性消化不良、泌乳不足、小儿反流以及其他胃肠动力障碍或病症。

技术实现思路

[0013]一个实施例是一种通过给予在未氯化的芳环中经4个氘氘代的多潘立酮(d4)或在连接丙基中经6个氘氘代的多潘立酮(d6)来改善胃轻瘫、恶心(作为与胃轻瘫分开或与其相关的疾病)、呕吐(作为与胃轻瘫分开或与其相关的疾病)和/或泌乳不足的治疗方法。在一个实施例中，给予多潘立酮
‑
d4并且多潘立酮
‑
d4优于多潘立酮
‑
d6。
[0014]一个实施例是一种通过使具有0至4个氘的1,2
‑
二氨基苯与反应性羰基物质反应以产生环酰亚胺，使环酰亚胺与保护基团反应以产生单保护的环酰亚胺，使单保护的环酰亚胺与具有0至6个氘的1,3
‑
双官能丙基衍生物反应以产生中间体，使中间体与5
‑
氯
‑1‑
(4
‑
哌啶基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮，并在中间体与5
‑
氯
‑1‑
(4
‑
哌啶基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮反应之前或之后除去保护基团来制备氘代多潘立酮的方法。
附图说明
[0015]图1A
‑
1B示出了口服给药的多潘立酮和氘代多潘立酮的血浆曲线(图1A)和图1A所示数据的分析(图1B)。
[0016]图2示出了速释(IR)制剂和缓释(XR)制剂的代表性药物释放曲线。
[0017]图3是来自速释部分和缓释部分的氘代多潘立酮的模拟血浆曲线。
[0018]图4示出了具有IR层和ER层的双层片剂。
[0019]图5示出了包含IR层、ER层以及缓冲层的三层片剂。
[0020]图6示出了具有ER基质和IR包衣的片剂。
[0021]图7示出了包含IR片剂、塞子以及具有渗透系统的ER片剂的胶囊。
[0022]图8示出了包含IR珠粒和ER珠粒的胶囊。
[0023]图9示出了包含IR迷你片剂和ER迷你片剂的胶囊。
[0024]图10示出了包含IR颗粒和ER颗粒的胶囊。
[0025]图11示出了包含包覆有IR层的ER珠粒的胶囊。
[0026]图12示出了包含IR颗粒和包衣ER片剂的压制片剂，IR颗粒和包衣ER片剂嵌入在压制片剂内。
[0027]图13示出了ER片剂嵌入在IR片剂内的的压制IR片剂。
[0028]图14示出了混悬在IR液体中的ER片剂。
[0029]图15示出了包含IR和ER颗粒或珠粒混合物的小药囊。
[0030]图16示出了包含泡腾IR颗粒或珠粒和包衣ER颗粒或珠粒的小药囊。
[0031]图17示出了中间层由环带分开的片剂。
[0032]图18示出了包含包衣延迟/ER药物颗粒、珠粒或颗粒的口腔崩解片本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.氘代多潘立酮在制备用于改善有需要的患者的病症的药物中的用途，所述病症选自由以下组成的组：胃轻瘫、与胃轻瘫分开的恶心、与胃轻瘫分开的呕吐、与胃轻瘫相关的恶心、与胃轻瘫相关的呕吐、泌乳不足以及其组合。2.多潘立酮在用于促进多潘立酮治疗患者疾病的方法中的用途，所述方法包含在相对于引起正常多潘立酮代谢的条件减少多潘立酮代谢和/或提高多潘立酮生物利用度的条件下，向有需要的患者施用多潘立酮。3.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中施用d4氘化形式的多潘立酮比d6氘化形式的多潘立酮更大程度地减少多潘立酮代谢。4.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中施用途径减少多潘立酮代谢。5.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中多潘立酮制剂提高多潘立酮生物利用度。6.根据权利要求3所述的用途，其中所施用的化合物选自由以下组成的组：化合物3、化合物4、化合物5、化合物6以及其组合。7.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中多潘立酮通过选自由舌下施用、透皮施用以及其组合组成的组的施用途径施用。8.根据权利要求6所述的用途，其中多潘立酮以选自由片剂、膜、喷雾剂以及其组合组成的组的制剂形式舌下施用。9.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中多潘立酮的颗粒制剂的增加的表面积提高多潘立酮生物利用度。10.根据权利要求9所述的用途，其中多潘立酮以选自由微米粒子和纳米粒子组成的组的制剂形式施用。11.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中多潘立酮以0.5mg到100mg的范围施用。12.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中多潘立酮以0.05％到10.0％的范围施用。13.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中多潘立酮以0.07mg/kg到1.43mg/kg的范围施用。14.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中多潘立酮以1mg到60mg的范围施用。15.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中多潘立酮以0.1％到6.0％的范围施用。16.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中多潘立酮以0.014mg/kg到0.86mg/kg的范围施用。17.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中多潘立酮以2.0mg到30mg的范围施用。18.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中多潘立酮以0.2％到3.0％的范围施用。19.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中多潘立酮以0.028mg/kg到0.43mg/kg的范围施用。20.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中多潘立酮改善患者的胃轻瘫。
21.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中多潘立酮改善患者的作为与由胃轻瘫引起的恶心或呕吐分开的单独的病症的恶心或呕吐中的至少一种。22.根据权利要求1或权利要求2所述的用途，其中多潘立酮施用选自由以下组成的组：氘代形式、增加的表面积形式、通过舌下途径、通过透皮途径、基于脂质的口服途径以及其组合。23.一种多潘立酮制剂，其包含在快速崩解片剂(RDT)中的多潘立酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯瑟琳，
申请(专利权)人：辛多美制药有限公司，
类型：发明
国别省市：