氘代多潘立酮组合物、方法和制备物技术

本发明专利技术涉及氘代多潘立酮组合物、方法和制备物。本发明专利技术特别提供给了用于改善与化疗相关的恶心和呕吐的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的d4‑

【技术实现步骤摘要】
氘代多潘立酮组合物、方法和制备物
[0001]本申请为国际申请PCT/US2018/039928于2019年12月27日进入中国国家阶段、申请号为201880043378.6、专利技术名称为“氘代多潘立酮组合物、方法和制备物”的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2017年6月30日提交的美国专利申请号15/639,431的优先权，所述美国专利申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。
[0004]
和
技术介绍

[0005]胃轻瘫(GP)是胃的运动不起作用或不能正确地起作用的病状，其阻止胃排空并干扰消化。
[0006]GP可能是由调节消化过程的迷走神经的损伤引起的。迷走神经的损伤可以由如I型或II型糖尿病之类的疾病引起，或者由胃或小肠手术引起，并且会限制神经系统向胃部肌肉发送信号的能力。病毒感染、某些药物、某些癌症治疗、硬皮病、神经系统疾病如帕金森病或多发性硬化症或甲状腺功能减退症也可能引起或导致GP。
[0007]GP的诊断通常借助于上消化道(GI)内窥镜检查、计算机断层扫描(CT)、肠造影、磁共振肠造影、上GI系列(X射线)、胃排空研究和/或呼吸测试。GP的症状包括恶心、呕吐、血糖改变、腹痛、腹胀、只吃几口就有饱腹感、食欲不振、体重减轻和营养不良。未经治疗的GP会导致严重的脱水、营养不良、胃中未消化的食物硬化(胃石)，以及能够加剧糖尿病的不稳定的血糖变化。
[0008]GP的治疗涉及鉴定和治疗潜在病理。糖尿病引起的GP可以通过饮食改变来治疗。可以用药物治疗GP以刺激胃肌肉，例如甲氧氯普胺、红霉素和西沙必利。甲氧氯普胺会产生严重的副作用，例如运动障碍的发展或与其他药物的不良相互作用；随着患者药物耐受性的增加，红霉素易于丧失功效；西沙必利的可用性有限。控制恶心和呕吐的药物包括丙氯拉嗪、硫乙拉嗪、苯海拉明和昂丹司琼。
[0009]GP的症状可以通过外科手术治疗，例如在小肠中放置空肠造口管或安装胃通气管。对于严重的病例，可以经口或鼻腔插入饲管以直接放入小肠，或肠胃外施用。
[0010]多潘立酮是一种有效的多巴胺拮抗剂，不易穿过血脑屏障；因此，多潘立酮仅表现出极小的锥体外系副作用。多潘立酮表现出胃动力和止吐活性，并通过作用于胃中的外周多巴胺受体发挥其胃动力作用。多潘立酮充当多巴胺D2和D3受体的外周选择性拮抗剂，起到阻断掌控恶心的多巴胺受体的作用。多潘立酮可以阻断幽门窦和十二指肠中的多巴胺受体，增加上消化道的运动性。多潘立酮还可以阻断脑垂体中的多巴胺受体，这可以增加催乳素的释放，从而导致泌乳增加，因此用于治疗泌乳不足。多潘立酮已被评估用于治疗恶心和呕吐、胃轻瘫、帕金森病、功能性消化不良、泌乳不足、小儿反流、胃食管反流病和其他胃肠动力障碍或病状。

技术实现思路

[0011]在一些实施方案中，本公开提供了改善任何胃轻瘫，恶心(作为与胃轻瘫无关或相关的病状)，呕吐(作为与胃轻瘫无关或相关的病状)，胃食管反流病(GERD)，功能性消化不
良，与化疗有关的恶心和呕吐，和/或泌乳不足的治疗方法，所述方法是通过给药在未氯化芳环中有四(4)个氘(d4)或在连接丙基中有六(6)个氘(d6)的氘代多潘立酮来实现的。在一个实施方案中，给药多潘立酮
‑
d4并且优于多潘立酮
‑
d6。
[0012]在另一个实施方案中，本公开提供了改善患者的胃食管反流病、功能性消化不良或与化疗相关的恶心和呕吐的方法，包括向所述患者给药治疗有效量的化合物，即d2‑
多潘立酮4、d4‑
多潘立酮2、d6‑
多潘立酮3或d
10
‑
多潘立酮5，或其药学上可接受的盐：
[0013][0014]在一些方面，所述化合物是d4‑
多潘立酮。
[0015]在其他实施方案中，本公开提供了制备氘代多潘立酮的方法。在一些方面，所述方法包括使具有0
‑
4个氘的1,2
‑
二氨基苯与活性羰基物反应以产生环状酰亚胺，使环状酰亚胺与保护基反应以产生经单保护的环状酰亚胺，使经单保护的环状酰亚胺与具有0
‑
6个氘
的1,3
‑
双官能丙基衍生物反应产生中间体，使中间体与5
‑
氯
‑1‑
(4
‑
哌啶基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮反应，并在使中间体与5
‑
氯
‑1‑
(4
‑
哌啶基)
‑
1,3
‑
二氢
‑
2H
‑
苯并咪唑
‑2‑
酮反应之前或之后除去保护基。
[0016]在另外的实施方案中，本公开提供了式16的化合物，其中R＝H或D：
[0017][0018]在其他实施方案中，本专利技术提供了作为1
‑
(3
‑
氯丙基
‑
1,1,2,2,3,3
‑
d6)
‑
4,5,6,7
‑
四氘
‑2‑
乙氧基
‑
苯并咪唑的化合物：
[0019][0020]在另外的实施方案中，本公开提供了化合物
[0021]附图说明
[0022]图1A
‑
1B示出了口服多潘立酮和氘代多潘立酮的血浆曲线(图1A)和图1A所示数据的分析(图1B)。
[0023]图2示出了立即释放(IR)制剂和延长释放(XR)制剂的代表性药物释放曲线。
[0024]图3是来自立即释放部分和延长释放部分的氘代多潘立酮的模拟血浆曲线。
[0025]图4示出了具有IR和ER层的双层片剂。
[0026]图5示出了含有IR、ER和缓冲层的三层片剂。
[0027]图6示出了具有ER基质和IR包衣的片剂。
[0028]图7示出了含有IR片、塞子和具有渗透系统的ER片的胶囊。
[0029]图8示出了含有IR和ER珠粒的胶囊。
[0030]图9示出了含有IR和ER迷你片的胶囊。
[0031]图10示出了含有IR和ER颗粒的胶囊。
[0032]图11示出了含有包被有IR层的ER珠粒的胶囊。
[0033]图12示出了压缩片剂，其含有IR颗粒和包埋在压缩片中的包衣ER片。
[0034]图13示出了压缩的IR片，其中ER片包埋在IR片中。
[0035]图14示出了悬浮在IR液体中的ER片。
[0036]图15示出了含有IR和ER颗粒或珠粒的混合物的小袋。
[0037]图16示出了含有泡腾IR颗粒或珠粒和包衣的ER颗粒或珠粒的小袋。
[0038]图17示出了具有由条带隔开的中间层的片剂。
[0039]图18示出了本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用于改善与化疗相关的恶心和呕吐的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的d4‑
多潘立酮2或其药学上可接受的盐：2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含d4‑
多潘立酮23.根据权利要求1所述的药物组合物，其包含d4‑
多潘立酮2的药学上可接受的盐。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的药物组合物，其被配制用于经口服或肠胃外或其组合给药。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其被配制用于经口服给药。6.根据权利要求1所述的药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：皮约什，
申请(专利权)人：辛多美制药有限公司，
类型：发明
国别省市：