用于治疗非精神分裂症患者中的阴性症状的组合物和方法技术

本公开描述用于治疗未具有精神分裂症的临床诊断的人受试者中的至少一种阴性症状的组合物和方法。该组合物和方法采用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。(I)。(I)。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗非精神分裂症患者中的阴性症状的组合物和方法
[0001]本申请是申请日为2017年5月23日，申请号为201780045461.2(PCT/US2017/034030)，专利技术名称为“用于治疗非精神分裂症患者中的阴性症状的组合物和方法”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2016年5月25日提交的美国临时申请号62/341,590的优先权和权益，其全部内容通过引用整体并入本文。


[0004]在一些实施方案中，本公开通常涉及用于治疗阴性症状的组合物和方法，且更具体地涉及治疗不具有精神分裂症的临床诊断的患者，即非精神分裂症患者的阴性症状。

技术介绍

[0005]阴性症状通常指正常功能减少，且包括五个主要子域：情感迟钝(情感平淡，表达迟钝)，失语症(讲话贫乏)，无动力(失去意志)，快感缺失(体验或期望愉悦的能力下降)和社交不良(社交退缩)。虽然阴性症状是精神分裂症的有充分证据和深入研究的方面，但已经在患有其他精神和神经障碍的患者中识别这类症状，包括例如阿尔茨海默病和其他痴呆，特别是额颞叶痴呆(FTD)，自闭症谱系障碍(ASD)，双相障碍(BPD)，重度抑郁障碍(MDD)，帕金森氏病，颞叶癫痫，中风和创伤性脑损伤(TBI)(参见，例如，Boone等,J.of Internat.Neuropsycol.Soc.,2003,Vol 9,pages 698
‑
709；Bastiaansen,J.等,J.Autsim Dev.Disord.2011,Vol 41:1256
‑
1266；Getz,K.等,Am.J.Psychiatry 2002,Vol 159:644
‑
651；Winograd
‑
Gurvich,C.等,Brain Res.Bulletin,2006,Vol.70:312
‑
321；Galynker等,Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 2000,Vol 13:171
‑
176；Galynker I等,J.Nerv.Ment.Dis 1997,Vol 185:616
‑
621；Chaudhury,S.等,Indian J.of Neurotrauma 2005,Vol 2:13
‑
21；Ameen,S等,German J.of Psychiatry 2007)。实际上，早在2001年，就提出阴性症状通常是精神疾病常见的(Herbener和Harrow,Schizophrenia Bulletin 2001,Vol.27:527
‑
537)。此外，几项人群研究的报告得出结论，20
‑
22％的一般人群具有一种或多种阴性症状，且具有阴性症状的大多数受试者没有表现出临床诊断的精神障碍(Werbeloff,N.等,PLoS ONE 2015,Vol 10:e0119852；Barrantes
‑
Vidal,N.等,Schizophr.Res.2010,Vol 122:219
‑
225)。
[0006]目前，尚未提出有效治疗以治疗精神分裂症或任何其他精神疾病或神经病症中的阴性症状。

技术实现思路

[0007]本公开部分基于前瞻性IIb期，12周，随机，双盲，安慰剂对照的平行临床试验的结果，其显示32mg和64mg剂量的MIN
‑
101相对于安慰剂在改善一组244名患有阴性症状的精神分裂症患者中的阴性症状的统计学显著益处。在该12周的试验期间，阳性症状保持稳定且
没有出现锥体束外症状(EPS)，这与MIN
‑
101对阴性症状具有直接和特异性效果而不对其他症状改善的概念一致。Minerva Neurosciences(Waltham,MA)正在临床开发MIN
‑
101用于治疗精神分裂症中的阴性症状。
[0008]MIN
‑
101中的活性化合物(以前称为CYR
‑
101和MT
‑
210)具有化学名称2
‑
{1
‑
[2
‑
(4
‑
氟苯基)
‑2‑
氧代乙基]哌啶
‑4‑
基甲基}
‑
2,3
‑
二氢异吲哚
‑1‑
酮一盐酸盐二水合物。游离碱的结构是式I的化合物(化合物I)：
[0009][0010]化合物I对σ2,5
‑
羟色胺
‑
2A(5
‑
HT
2A
)具有特异性亲和力且对α1
‑
肾上腺素能受体在较低亲和力水平。MIN
‑
101对其他受体(包括多巴胺能、毒蕈碱、胆碱能和组胺能受体)表现出非常低的亲和力或没有亲和力。体内功能研究已经确定MIN
‑
101是5
‑
HT
2A
和σ2受体的拮抗剂。已经鉴定化合物I的两种主要代谢物并命名为BFB
‑
520和BFB
‑
999。BFB
‑
520代谢物与超治疗水平的QT间期延长有关。
[0011]一方面，本公开提供包含式(I)的化合物(化合物I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型的组合物，其用于治疗非精神分裂症受试者中的至少一种阴性症状的方法，其中所述方法包括向受试者口服施用治疗有效量的所述组合物。在一个实施方案中，组合物被配制用于口服递送，且治疗有效量是约1mg至约64mg的化合物I的总日剂量。在一个实施方案中，治疗有效量是约10mg至约64mg，20mg至约64mg，或约30mg至约64mg的化合物I的总日剂量。在一个实施方案中，治疗有效量是约8mg，约16mg，约32mg或约64mg的化合物I的总日剂量。
[0012]另一方面，本公开提供治疗非精神分裂症人受试者中的至少一种阴性症状的方法，其中所述方法包括向受试者施用治疗有效量的化合物I，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型。在一个实施方案中，该方法包括口服施用约1mg至约64mg的化合物I的总日剂量。在一个实施方案中，化合物I的总日剂量为约10mg至约64mg，20mg至约64mg，或约30mg至约64mg。在一个实施方案中，化合物I的总日剂量为约8mg，约16mg，约32mg或约64mg。
[0013]在本公开的两个方面，待治疗的阴性症状是原发性阴性症状而不是继发性阴性症状。在一个实施方案中，原发性阴性症状选自：情感迟钝，失语症，无动力，快感缺失和社交不良。在一个实施方案中，原发性阴性症状选自：情感迟钝，情绪退缩，交流障碍，被动/冷漠社交退缩，抽象思维困难，缺乏自发性和流畅的交谈，以及刻板思维本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其包含式I的化合物(化合物I)或其药学上可接受的盐或水合物，用于在治疗非精神分裂症人受试者中的至少一种阴性症状的方法中使用，非精神分裂症人受试者是表现出一种或多种阴性症状但没有诊断为精神分裂症的人受试者，其中所述方法包括向受试者口服施用治疗有效量的所述组合物，其中所述治疗有效量是1mg至64mg的化合物I的总日剂量；并且其中所述阴性症状选自情感迟钝、失语症、无动力、快感缺失和社交不良；或者选自情感迟钝、情绪退缩、交流障碍、被动/冷漠社交退缩、抽象思维困难、缺乏自发性和流畅的交谈、以及刻板思维。2.根据权利要求1所述的用于使用的组合物，其中所述治疗有效量是10mg至64mg、 20 mg至64 mg、30 mg至64 mg的化合物I的总日剂量，或者其中所述治疗有效量是32mg或64mg的化合物I的总日剂量。3.根据权利要求1或2所述的用于使用的组合物，其中所述非精神分裂症受试者被诊断患有精神障碍或神经病症。4.根据权利要求3所述的用于使用的组合物，其中所述精神障碍或神经病症选自：痴呆、额颞叶痴呆(FTD)、阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍(ASD)、双相障碍(BPD)、重度抑郁症(MDD)、帕金森氏病、颞叶癫痫、脑血管病后意外(CVA)、创伤性脑损伤(TBI)、脑外伤后综合症、轻度至中度精神发育迟滞、病毒性脑炎和药物成瘾。5.根据权利要求4所述的用于使用的组合物，其中所述精神障碍或神经病症是额颞叶痴呆(FTD)、阿尔茨海默病、重度抑郁症(MDD)、双相障碍(BPD)或帕金森氏病。6.根据权利要求1或2所述的用于使用的组合物，其中将化合物I施用到所述受试者，持续至少2周、至少 4周、至少 6周、至少 8周、至少 10周或至少12周的第一治疗期，且如果受试者在第一治疗期期间体验至少一种阴性症状的改善，则继续施用治疗有效量的化合物I，持续至少12周、至少 24周、至少 48周的第二治疗期或直到受试者确定为从阴性症状缓解。7.根据权利要求1或2所述的用于使用的组合物，其中所述非精神分裂症受试者先前未用抗抑郁药物治疗，或由于经历不充分的反应和/或...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：田边三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：