含氮杂环化合物的盐及其盐的固体形式、药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术提供了具有ATX抑制活性的式(I)化合物的盐，包括无机酸盐或有机酸盐，以及盐的固体形式，如晶型。本发明专利技术的式(I)化合物的盐及其晶型具有良好的溶解度、稳定性和引湿性，更适合药用；并且，其制备方法简便易行，适于规模化生产。化生产。化生产。化生产。

【技术实现步骤摘要】
含氮杂环化合物的盐及其盐的固体形式、药物组合物和用途
[0001]本申请要求享有申请人于2020年7月28日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202010727300.5，专利技术名称为“含氮杂环化合物的盐及其盐的固体形式、药物组合物和用途”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。


[0002]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种含氮杂环化合物的盐及其盐的固体形式、药物组合物和用途。

技术介绍

[0003]自分泌运动因子(Autotaxin，ATX)是一种分泌型糖蛋白，具有磷酸二酯酶(PDE)活性，是胞外焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族的一员，因此也称作ENPP2。ATX还具有溶血磷脂酶D(LysoPLD)活性，能够将溶血磷脂酰胆碱(LPC)水解为具有生物活性的溶血磷脂酸(LPA)。LPA是影响许多生物和生物化学过程的细胞内脂质介质。研究表明，在病理条件下，抑制ATX可降低LPA水平，从而为未满足的临床需求提供治疗效益，包括癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化、血栓形成、胆汁淤积性瘙痒，或通过LPA水平升高和/或ATX激活而诱导、介导和/或传播的纤维化疾病。现已发现，ATX抑制剂可用于治疗与LPA水平升高相关的疾病，包括癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维化、血栓形成、胆汁淤积性瘙痒、纤维化疾病，如特发性肺纤维化(IPF)。
[0004]申请号为202010074393.6的中国专利技术专利申请描述了具有ATX抑制活性的式(I)化合物：r/>[0005][0006]式(I)化合物的化学命名为(R)
‑2‑
((1
‑
(1H
‑
1,2,3
‑
三氮唑
‑5‑
基)丙烷
‑2‑
基)氧)
‑1‑
(2
‑
((2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚
‑2‑
基)氨基)
‑
5,7
‑
二氢
‑
6H
‑
吡咯并[3,4
‑
d]嘧啶
‑6‑
基)乙烷
‑1‑
酮。在该化合物具有良好生物活性的基础上，有必要开发适宜的盐型及其固体形式，从而获得改善的成药性或其他特性。

技术实现思路

[0007]为改善上述技术问题，本专利技术提供式(I)化合物的盐或其盐的固体形式：
[0008][0009]其中，所述的盐选自无机酸盐或有机酸盐；所述固体形式可以为晶型或无定形物。
[0010]根据本专利技术的实施方案，所述无机酸盐为式(I)化合物与无机酸形成的盐。优选地，所述无机酸选自下列中的一种或多种：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸。
[0011]根据本专利技术的实施方案，所述无机酸盐包括但不限于选自下列式(I)化合物的盐的一种或多种：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等。
[0012]根据本专利技术的实施方案，所述有机酸盐为式(I)化合物与有机酸形成的盐。优选地，所述有机酸选自下列中的一种或多种：天门冬氨酸、马来酸、谷氨酸、黏酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸、乙醇酸、苹果酸、马尿酸、乳酸、抗坏血酸、琥珀酸、己二酸、癸二酸、月桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、烟酸。
[0013]根据本专利技术的实施方案，所述有机酸盐包括但不限于选自下列式(I)化合物的盐的一种或多种：天门冬氨酸盐、马来酸盐、谷氨酸盐、黏酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、癸二酸盐、月桂酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、烟酸盐等。
[0014]根据本专利技术示例性的实施方案，所述的盐选自式(I)化合物的盐酸盐、富马酸盐或苯磺酸盐。
[0015]根据本专利技术的实施方案，所述的盐中，式(I)化合物与成盐的酸(如无机酸或有机酸)的摩尔比可以为1:(0.5
‑
2)，例如为1:(0.5
‑
1)。
[0016]根据本专利技术的实施方案，所述晶型可以选自式(I)化合物的下列盐的固体形式：盐酸盐(1:1)、硫酸盐(1:1)、马来酸盐(1:1)、磷酸盐(1:1)、酒石酸盐(1:1)、富马酸盐(1:1)、柠檬酸盐(1:1)、乙醇酸盐(1:0.5)、琥珀酸盐(1:(0.5
‑
1))、己二酸盐(1:1)、癸二酸盐(1:1)、对甲苯磺酸盐(1:1)、苯磺酸盐(1:1)和氢溴酸盐(1:1)，例如其晶型或无定形物。其中，各盐后边括号中给出的比例为该盐中式(I)化合物与相应酸的摩尔比。在本专利技术上下文中，当提及所述盐时，它们均具有括号中所述的摩尔比。
[0017]根据本专利技术的实施方案，所述晶型可选自式(I)化合物的下列盐的晶型：盐酸盐晶型A、硫酸盐晶型A、马来酸盐晶型A、磷酸盐晶型A、酒石酸盐晶型A、酒石酸盐晶型B、酒石酸盐晶型C、富马酸盐晶型A、柠檬酸盐晶型A、乙醇酸盐晶型A、琥珀酸盐晶型A、琥珀酸盐晶型B、己二酸盐晶型B、癸二酸盐晶型A、对甲苯磺酸盐晶型A、苯磺酸盐晶型A、氢溴酸盐晶型A或氢溴酸盐晶型B，例如选自式(I)化合物的盐酸盐晶型A、富马酸盐晶型A或苯磺酸盐晶型A。
[0018]在本专利技术的上下文中，除非另有说明，X射线粉末衍射(XRPD)数据中2θ角度值的误差范围为
±
0.2
°
。
[0019]根据本专利技术的实施方案，所述盐酸盐晶型A采用Cu
‑
Kα射线获得的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.48
±
0.20
°
、13.13
±
0.20
°
、16.47
±
0.20
°
、23.94
±
0.20
°
。
[0020]根据本专利技术的实施方案，所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.48
±
0.20
°
、13.13
±
0.20
°
、16.47
±
0.20
°
、18.29
±
0.20
°
、19.89
±
0.20
°
、23.94
±
0.20
°
。
[0021]根据本专利技术的实施方案，所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.48
±
0.20
°
、13.13
±
0.20
°
、14.86
±
0.20
°
、16.47
±
0.20
°
、18.29
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物的盐或其盐的固体形式：其中，所述的盐选自无机酸盐或有机酸盐；所述固体形式选自晶型或无定形物；优选地，与式(I)化合物形成盐的无机酸或有机酸选自以下中的一种或多种：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、天门冬氨酸、马来酸、谷氨酸、黏酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸、乙醇酸、苹果酸、马尿酸、乳酸、抗坏血酸、琥珀酸、己二酸、癸二酸、月桂酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、烟酸。2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的盐或其盐的固体形式，其为盐酸盐，特别是盐酸盐晶型A；所述盐酸盐晶型A采用Cu
‑
Kα射线获得的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.48
±
0.20
°
、13.13
±
0.20
°
、16.47
±
0.20
°
、23.94
±
0.20
°
；优选地，所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.48
±
0.20
°
、13.13
±
0.20
°
、16.47
±
0.20
°
、18.29
±
0.20
°
、19.89
±
0.20
°
、23.94
±
0.20
°
；更优选地，所述盐酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：7.48
±
0.20
°
、13.13
±
0.20
°
、14.86
±
0.20
°
、16.47
±
0.20
°
、18.29
±
0.20
°
、19.89
±
0.20
°
、23.94
±
0.20
°
、26.92
±
0.20
°
；所述盐酸盐晶型A具有以下的一个、两个、三个或四个特征：(1)盐酸盐晶型A的TGA曲线在150.0
±
3℃处失重约2.83％；(2)盐酸盐晶型A的DSC曲线在163.5
±
3℃处有一个吸热峰的起始点；(3)盐酸盐晶型A的DSC曲线在170.9
±
10℃处有一个吸热峰；特别地，盐酸盐晶型A的DSC曲线在170.9
±
5℃处有一个吸热峰；(4)盐酸盐晶型A的DVS曲线在0％RH至80％RH条件下水分吸附小于约10％，例如小于约5％，特别地小于约3.85％。3.根据权利要求1所述的式(I)化合物的盐或其盐的固体形式，其为硫酸盐，特别是硫酸盐晶型A；所述硫酸盐晶型A采用Cu
‑
Kα射线获得的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.49
±
0.20
°
、15.88
±
0.20
°
、17.48
±
0.20
°
、22.40
±
0.20
°
；优选地，所述硫酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.49
±
0.20
°
、6.93
±
0.20
°
、11.08
±
0.20
°
、15.88
±
0.20
°
、17.48
±
0.20
°
、20.82
±
0.20
°
、22.40
±
0.20
°
；所述硫酸盐晶型A具有以下一个、两个或三个特征：(1)硫酸盐晶型A的TGA曲线在150.0
±
3℃处失重约3.53％；(2)硫酸盐晶型A的DSC曲线在131.8
±
3℃处有一个吸热峰的起始点；(3)硫酸盐晶型A的DSC曲线在141.9
±
10℃处有一个吸热峰；特别地，硫酸盐晶型A的
DSC曲线在141.9
±
5℃处一个有吸热峰。4.根据权利要求1所述的式(I)化合物的盐或其盐的固体形式，其为马来酸盐，特别是马来酸盐晶型A；所述马来酸盐晶型A采用Cu
‑
Kα射线获得的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.43
±
0.20
°
、13.86
±
0.20
°
、14.41
±
0.20
°
、15.00
±
0.20
°
、22.07
±
0.20
°
、22.65
±
0.20
°
、25.58
±
0.20
°
、27.34
±
0.20
°
；优选地，所述马来酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.43
±
0.20
°
、9.92
±
0.20
°
、13.86
±
0.20
°
、14.41
±
0.20
°
、15.00
±
0.20
°
、17.82
±
0.20
°
、22.07
±
0.20
°
、22.65
±
0.20
°
、25.58
±
0.20
°
、27.34
±
0.20
°
；更优选地，所述马来酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.43
±
0.20
°
、9.92
±
0.20
°
、13.86
±
0.20
°
、14.41
±
0.20
°
、15.00
±
0.20
°
、17.82
±
0.20
°
、22.07
±
0.20
°
、22.65
±
0.20
°
、24.20
±
0.20
°
、24.53
±
0.20
°
、25.58
±
0.20
°
、25.84
±
0.20
°
、27.34
±
0.20
°
；所述马来酸盐晶型A具有以下一个或两个特征：(1)马来酸盐晶型A的TGA曲线在150.0
±
3℃处失重约10.48％；(2)马来酸盐晶型A的DSC曲线在103.0
±
10℃处和132.8
±
10℃处有两个吸热峰；特别地，马来酸盐晶型A的DSC曲线在103.0
±
5℃处和132.8
±
5℃处有两个吸热峰。5.根据权利要求1所述的式(I)化合物的盐或其盐的固体形式，其为磷酸盐，特别是磷酸盐晶型A；所述磷酸盐晶型A采用Cu
‑
Kα射线获得的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.08
±
0.20
°
、15.93
±
0.20
°
、24.37
±
0.20
°
、25.19
±
0.20
°
；所述磷酸盐晶型A具有以下一个或两个特征：(1)磷酸盐晶型A的TGA曲线在150.0
±
3℃处失重约12.68％；(2)磷酸盐晶型A的DSC曲线在89.4
±
3℃处和94.3
±
3℃处有两个吸热峰。6.根据权利要求1所述的式(I)化合物的盐或其盐的固体形式，其为酒石酸盐，特别是酒石酸盐晶型A、酒石酸盐晶型B或酒石酸盐晶型C；所述酒石酸盐晶型A采用Cu
‑
Kα射线获得的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.00
±
0.20
°
、15.88
±
0.20
°
；优选地，所述酒石酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.00
±
0.20
°
、7.34
±
0.20
°
、8.59
±
0.20
°
、15.88、19.54
±
0.20
°
、21.46
±
0.20
°
、23.43
±
0.20
°
、25.08
±
0.20
°
；所述酒石酸盐晶型A具有以下一个或两个特征：(1)酒石酸盐晶型A的TGA曲线在150.0
±
3℃处失重约14.67％；(2)酒石酸盐晶型A的DSC曲线在96.8
±
10℃处有一个吸热峰；特别地，酒石酸盐晶型A的DSC曲线在96.8
±
5℃处有一个吸热峰；所述酒石酸盐晶型B采用Cu
‑
Kα射线获得的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.24
±
0.20
°
、23.94
±
0.20
°
；所述酒石酸盐晶型B具有以下一个、两个或三个特征：(1)酒石酸盐晶型B的TGA曲线在150.0
±
3℃处失重约4.87％；
(2)酒石酸盐晶型B的DSC曲线在173.9
±
3℃处有一个吸热峰的起始点；(3)酒石酸盐晶型B的DSC曲线在175.3
±
3℃处有一个吸热峰；所述酒石酸盐晶型C采用Cu
‑
Kα射线获得的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.60
±
0.20
°
、16.15
±
0.20
°
、18.13
±
0.20
°
；优选地，所述酒石酸盐晶型C的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.60
±
0.20
°
、7.58
±
0.20
°
、14.39
±
0.20
°
、16.15
±
0.20
°
、18.13
±
0.20
°
、22.32
±
0.20
°
、24.44
±
0.20
°
、26.69
±
0.20
°
。7.根据权利要求1所述的式(I)化合物的盐或其盐的固体形式，其为富马酸盐，特别是富马酸盐晶型A；所述富马酸盐晶型A采用Cu
‑
Kα射线获得的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：9.52
±
0.20
°
、13.29
±
0.20
°
、14.92
±
0.20
°
、25.23
±
0.20
°
。优选地，所述富马酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：9.52
±
0.20
°
、13.29
±
0.20
°
、14.92
±
0.20
°
、19.02
±
0.20
°
、21.39
±
0.20
°
、25.23
±
0.20
°
、28.07
±
0.20
°
；根据权利所述富马酸盐晶型A具有以下一个、两个、三个或四个特征：(1)富马酸盐晶型A的TGA曲线在150.0
±
3℃处失重约3.86％；(2)富马酸盐晶型A的DSC曲线在208.6
±
3℃处有一个吸热峰的起始点；(3)富马酸盐晶型A的DSC曲线在210.2
±
3℃处有一个吸热峰；(4)富马酸盐晶型A的DVS曲线在0％RH至85％RH条件下水分吸附小于约1％，例如小于约0.8％，特别地小于约0.60％。8.要求1所述的式(I)化合物的盐或其盐的固体形式，其为柠檬酸盐，特别是柠檬酸盐晶型A；所述柠檬酸盐晶型A采用Cu
‑
Kα射线获得的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：4.96
±
0.20
°
、15.76
±
0.20
°
；所述柠檬酸盐晶型A具有以下一个或两个特征：(1)柠檬酸盐晶型A的TGA曲线在150.0
±
3℃处失重约10.24％；(2)柠檬酸盐晶型A的DSC曲线在91.2
±
5℃处有一个吸热峰；特别地，柠檬酸盐晶型A的DSC曲线在91.2
±
3℃处有一个吸热峰。9.根据权利要求1所述的式(I)化合物的盐或其盐的固体形式，其为乙醇酸盐，特别是乙醇酸盐晶型A；所述乙醇酸盐晶型A采用Cu
‑
Kα射线获得的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.26
±
0.20
°
、7.27
±
0.20
°
、14.12
±
0.20
°
、16.02
±
0.20
°
、24.11
±
0.20
°
；所述乙醇酸盐晶型A具有以下一个或两个特征：(1)乙醇酸盐晶型A的TGA曲线在150.0
±
3℃处失重约7.72％；(2)乙醇酸盐晶型A的DSC曲线在103.1
±
15℃处有一个吸热峰；特别地，乙醇酸盐晶型A的DSC曲线在103.1
±
10℃处有一个吸热峰。10.根据权利要求1所述的式(I)化合物的盐或其盐的固体形式，其为琥珀酸盐，特别是琥珀酸盐晶型A或琥珀酸盐晶型B；所述琥珀酸盐晶型A采用Cu
‑
Kα射线获得的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特
征峰：5.26
±
0.20
°
、14.00
±
0.20
°
、15.76
±
0.20
°
、21.07
±
0.20
°
、22.00
±
0.20
°
、27.08
±
0.20
°
；优选地，所述琥珀酸盐晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：5.26
±
0.20
°
、6.99
±
0.20
°
、7.35
±
0.20
°
、14.00
±
0.20
°
、15.76
±
0.20
°
、21.07
±
0.20
°
、22.00
±
0.20
°
、27.08
±
0.20
°
；所述琥珀酸盐晶型A具有以下一个或两个特征：(1)琥珀酸盐晶型A的TGA曲线在150.0
±
3℃处失重约3.74％；(2)琥珀酸盐晶型A的DSC曲线在73.3
±
10℃处、在102.2
±
10℃处、在136.6
±
10℃处以及在173.6
±
10℃处有四个吸热峰；特别地，琥珀酸盐晶型A的DSC曲线在73.3
±
5℃处、在102.2
±
5℃处、在136.6
±
5℃处以及在173.6
±
5℃处有四个吸热峰；所述琥珀酸盐晶型B采用Cu
‑
Kα射线获得的X射线粉末衍射图谱在以下2θ角度处具有特征峰：9.54
±
0.20
°
、12.60
±
0.20
°
、14.91
±
0.20
°
、19.17
±
0.20
°
、21.02
±
0.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，乐洋，雷四军，夏庆丰，李园，杨琼峰，刘民安，杨少侠，刘明，胡斌，张守波，丁肖华，刘哲，
申请(专利权)人：人福医药集团股份公司，
类型：发明
国别省市：