用于蛋白质感染的三重药物组合物制造技术

公开了朊病毒蛋白复合物感染的治疗和预防方法。淀粉样蛋白前体蛋白基因和PrP基因的转录以及RNA转录是限速步骤，最容易阻断和控制淀粉样蛋白形成和PrP

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于蛋白质感染的三重药物组合物


[0001]本公开涉及阿尔兹海默病(AD)疗法。

技术介绍

[0002]AD通常被认为是一种局部脑部疾病。在美国，伴随神经系统疾病的AD是仅次于心血管疾病和癌症的第三大死因。AD通常遵循以下这种一种顺序，即神经炎症、淀粉样蛋白和tau原发病、累积性贮积病、神经毒性和神经损伤、功能丧失(即日常生活活动(ADL)和认知技能)，最后是死亡。AD死亡的原因如下：出现人格解体，食欲不振的这些患者觉得一切都是徒劳，没有了生的意愿，同时在诊断有AD的五至十年里由于身体日渐消瘦，没有好转而导致出现过早死亡。
[0003]关于AD的病因有四种主要的流行理论：(a)胆碱能假说，(b)淀粉样蛋白沉积假说，(c)tau蛋白沉积假说，和(d)神经血管假说。目前还没有能够改变阿尔茨海默病进程或预防其发作的有效治疗方法。目前现有的疗法仅能改善症状，而开发能够阻断或延缓疾病进展的疗法仍然是一个具有挑战性的未满足需求。
[0004]根据胆碱能假说，基底前脑中胆碱能神经元的退化以及大脑皮层和其他区域中胆碱能神经传递的相关丧失是导致患有阿尔茨海默病患者出现认知功能退化的重要原因。
[0005]根据淀粉样蛋白沉积假说，人们认为淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结的形成导致大脑中神经元(神经细胞)降解和出现阿尔茨海默病的后续症状。淀粉样蛋白是一大类蛋白质，已描述了其中的60种不同类型的蛋白质。36种淀粉样蛋白与人类疾病有关。淀粉样蛋白是由Rudolf Virchow首次发现且其进行了描述，他认为它是一种淀粉质物质，因此淀粉样蛋白的名称与淀粉或拉丁文中的“淀粉不溶素”有关。后来人们认为它是一种脂肪物质，但后来发现它是一种蛋白质物质。自从引入了精细的蛋白质化学、质谱和X射线晶体学，淀粉样蛋白在各种人类疾病和病症中得到了更好的表征和鉴定。
[0006]淀粉样蛋白疾病曾经被分类为原发性或继发性淀粉样变性。原发性疾病被认为是家族性疾病，蛋白质在心脏、肾脏、皮肤、舌头、脂肪组织和直肠等器官中合成和沉积。在继发性疾病中，淀粉样蛋白沉积被认为是继发于慢性化脓性疾病，如结核病或其他不受控制的细菌性脓肿，这在世界发展中国家和不发达国家很常见。同样，慢性炎症，如类风湿性关节炎和肾透析，会导致继发性和反应性淀粉样蛋白沉积。
[0007]在21号染色体中编码的淀粉样前体蛋白(APP)在AD中起作用。APP是一种跨膜蛋白，可穿透神经元膜，对神经元生长、存活和损伤后修复至关重要。因此，神经元APP的缺失可能会影响导致痴呆的生理和病理生理缺陷。唐氏综合症(即21三体综合征)患者的临床数据表明，他们在30到40多岁患上AD，因为APP的基因位于21号染色体中，并且携带着三个拷贝。这类似于炎症性肠病(IBD)患者，这类患者在30
‑
40多岁患结肠癌，而正常人群在50
‑
80多岁时患结肠癌。APP被复制并用于合成淀粉样蛋白。
[0008]淀粉样蛋白β(Aβ)是与AD相关的特定淀粉样蛋白。淀粉样斑块由小多肽组成，长度为39
‑
43个氨基酸。β
‑
淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1(BACE
‑
1)和γ
‑
分泌酶依次裂解APP，从
而产生β淀粉样蛋白。在AD中，γ分泌酶和β分泌酶在蛋白水解分解代谢反应中共同作用，裂解更小的APP片段。这些蛋白质分解代谢片段然后形成淀粉样蛋白β的原纤维，淀粉样蛋白β的原纤维进一步形成沉积在神经元外的团块，称为老年斑。
[0009]因为Aβ在AD中过度积累，所以有一个逻辑推论，即其前体APP也会升高。然而，一项研究表明，根据它们与淀粉样斑块的接近程度得到神经元细胞体含有较少的APP。有理论认为，Aβ斑块附近的这种APP缺陷源于APP的产生下降，而APP的产生通常会因压力而增加。
[0010]几种BACE
‑
1抑制剂、BACE
‑
2抑制剂和针对可溶性淀粉样蛋白的人源化单克隆抗体已在AD中进行临床试验。这些试验未能兑现成为治疗AD的疾病改善药物(DMD)药剂(即，它们改变疾病的潜在病理学)的承诺。同样，已尝试使用疫苗清除AD中的淀粉样蛋白斑块，但均无济于事。鉴于使用BACE抑制剂的临床试验失败，以及静脉注射索拉珠单抗的淀粉样蛋白免疫治疗失败，淀粉样蛋白沉积理论受到质疑。
[0011]tau蛋白沉积假说提出tau蛋白异常引发疾病级联。在这个模型中，过度磷酸化的tau开始与其他tau线配对。最终，它们在神经细胞体内形成神经原纤维缠结。发生这种情况时，微管解体，破坏细胞骨架的结构，使神经元的运输系统崩溃。这可能首先导致神经元之间的生化通讯出现故障，然后导致细胞死亡。
[0012]神经血管假说声称阿尔茨海默病患者大脑中的大量Aβ肽起源于体循环。根据这一理论，涉及血脑屏障(BBB)功能不良。这种不良功能的一个副作用是产生淀粉样蛋白和tau蛋白过度磷酸化。
[0013]朊病毒蛋白(PrP)是由正常蛋白质的错误折叠产生的蛋白质。朊病毒蛋白的两种形式被指定为PrP
c
，它是一种正常折叠的蛋白质，以及PrP
sc
，一种导致疾病的错误折叠形式。这两种形式的氨基酸序列没有区别，但是致病性PrP
sc
异构体在二级和三级结构上与正常PrP
c
形式不同。PrP
sc
异构体更多地富含β折叠，而正常的Pr
Pc
形式富含α螺旋。构象的差异使PrP
sc
与淀粉样蛋白β原纤维聚集，并且对酶或其他化学、辐射和物理方法引起的蛋白质降解具有极强的抵抗力。另一方面，正常形式易于完全蛋白水解并溶于非变性洗涤剂。有人提出，预先存在或获得的PrP
sc
可以促进PrP
c
转化为PrP
sc
，PrP
sc
进而转化其他PrP
c
。这引发了一个连锁反应，允许其快速传播，导致朊病毒疾病的发病机制。PrP
c
蛋白是可溶性淀粉样蛋白β(Aβ)寡聚体的几种细胞受体之一。
[0014]仍缺乏表征的功能PrP的高度保守的基因序列多年来一直困扰着研究人员。研究人员试图将PrP和Aβ与其他疾病联系起来，但一直没有成功。一些研究试图假设，因为Aβ是一种蛋白质斑块，所以它也必须与心脏病有关。然而，一些心脏病不含Aβ斑块，并且大量AD患者没有心脏病。已证明用抗生素治疗心脏病的研究是不成功的。这些研究不仅专注于治疗细菌而不是炎症或斑块积聚，而且这些研究得出的结论是，用抗生素治疗可能没有任何有益效果。一项研究将该领域的现状总结为：“[迄今为止，临床试验数据并没有为在一级或二级预防冠心病中临床使用抗生素提供足够的支持。”[Anderson等人，2004年]。
[0015]载脂蛋白E(ApoE)将脂质、脂溶性维生素和胆固醇输送到淋巴系统，然后输送至血液，血液是大脑中的主要胆固醇载体。ApoE本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，包括：抗生素或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述抗生素包含100mg米诺环素；一种免疫抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述免疫抑制剂包含2mg西罗莫司；他汀类药物或其药学上可接受的盐，其中所述他汀类药物由20mg阿托伐他汀；和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组成。2.一种治疗患有阿尔茨海默病的个体的...

【专利技术属性】
技术研发人员：约书亚，
申请(专利权)人：约书亚，
类型：发明
国别省市：