一种他克莫司药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种他克莫司药物组合物，包括以下重量份数的组分：他克莫司1.5份，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯1~1.5份，填充剂93~96份，崩解剂1~2份，润滑剂1份。本发明专利技术还公开一种他克莫司药物组合物的制备方法，包括：配制乙醇

【技术实现步骤摘要】
一种他克莫司药物组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种他克莫司药物组合物及其制备方法，属于生物医药


技术介绍

[0002]他克莫司(Tacrolimus，FK506)为白色晶体或结晶性粉末，不溶于水、易溶于乙醇，是一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素。临床上主要用于抗移植排斥反应，也可用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫系统疾病。
[0003]目前，已有的他克莫司胶囊制备工艺包括两种方式：
[0004]湿法制粒+真空干燥工艺：其配方基本以他克莫司(Tacrolimus)、羟丙甲纤维素(HPMC)、交联羧甲基纤维素钠(CC
‑
Na)、乳糖、乙醇、二氯甲烷、水、硬脂酸镁等组成。但是上述湿法制粒工艺需要采用真空干燥(24h)对制粒中间产品进行水分与残留溶剂的控制(CN 104840446 B)、并需要严格控制他克莫司的粒径(CN 105534943 B)，步骤复杂且耗时，从而会增加工艺的不确定性、降低了工艺的重现性，另外，部分现有工艺会采用二氯甲烷等有害溶剂进行制粒，增加了健康与安全危害。
[0005]固体分散体法工艺：(CN129111C、CN101098875A、CN100515413C、CN1919816A)采用溶剂法、熔融法等方法将他克莫司制成固体分散体，再经粉碎、碾磨或整粒后得到含他克莫司的颗粒或粉末，最后将颗粒或粉末与其他辅料混后装入胶囊。但其所采用的二氯甲烷等有害溶剂，增加了健康与安全危害。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种他克莫司药物组合物及其制备方法，旨在克服高风险化学试剂的危害以及湿法制粒工艺的复杂性与不受控性，提高工艺的安全性、稳定性，克服药品本身稳定性差(易降解、水解)、药物生物利用度低的缺陷，降低生产时间成本，提高本仿制药产品与原研产品的生物等效性。
[0007]为解决上述技术问题，本专利技术提供一种他克莫司药物组合物，包括以下重量份数的组分：
[0008][0009][0010]优选地，包括以下重量份数的组分：他克莫司1.5份，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯1份，填充剂95.5份，崩解剂1份，润滑剂1份。
[0011]优选地，所述填充剂为乳糖或淀粉。
[0012]优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮。
[0013]优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠。
[0014]本专利技术还提供一种他克莫司药物组合物的制备方法，包括：
[0015]配制体积分数为60
‑
95％的乙醇
‑
水溶液，调节其pH至3.0
‑
7.0，加入粘合剂醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯使其溶解，再加入他克莫司使其溶解，得到他克莫司
‑
粘合剂溶液；
[0016]将上述他克莫司
‑
粘合剂溶液加入填充剂、崩解剂的混合物中，采用流化床制粒机制成颗粒备用；
[0017]将润滑剂与所述颗粒混合均匀后填充于胶囊壳中，即得他克莫司胶囊制剂。
[0018]优选地，流化床制粒过程中控制物料温度18
‑
22℃、风量16.5
‑
20m3/h、雾化压力0.08
‑
0.12MPa、他克莫司
‑
粘合剂溶液的添加速率7.5
‑
12.5mL/min。
[0019]优选地，所述填充剂、崩解剂的混合物过20目筛，所述润滑剂过40目筛。
[0020]优选地，采用磷酸调节乙醇
‑
水溶液的pH至3.0
‑
7.0。
[0021]本专利技术所达到的有益效果：
[0022]通过加入粘合剂——醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMC
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AS)，因HPMC
‑
AS在十二指肠溶解性好，从而提高了与原研产品的溶出相似性；加之HPMC
‑
AS具有较好的溶解性和较低的溶液粘度，从而提高了流化床(喷雾干燥法)制粒颗粒的可控性。通过采用pH3.0
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7.0的60
‑
95％乙醇
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水溶液作为溶剂，因避免采用了二氯甲烷等有害溶剂，从而提高了工艺与产品的安全性；加之pH在3.0
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7.0时、60
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95％的乙醇浓度能够最好地溶解粘合剂并发挥其性能，从而提高了自研产品与原研产品的生物等效性。且本专利技术所采用的流化床一步制粒相较其他专利的湿法制粒+真空干燥工艺，具有更优的时间成本，提高了工艺的可操作性性、重现性与稳定性，克服了药物本身生物利用度低、化学稳定性差(易降解、水解)的难点。
附图说明
[0023]图1是本专利技术他克莫司药物组合物的制备方法的流程图。
具体实施方式
[0024]下面结合实施例对本专利技术作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案，而不能以此来限制本专利技术的保护范围。
[0025]实施例1：
[0026]配方：
[0027]物料作用用量他克莫司活性成分1g80％乙醇(pH＝5.0)溶剂100mL醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粘合剂0.65g交联羧甲基纤维素钠崩解剂0.65g硬脂酸镁润滑剂0.65g乳糖填充剂62g
[0028]制备方法：
[0029]1)配制80％乙醇
‑
水溶液100mL，以磷酸调节其pH至5.0，加入粘合剂0.65g，使其溶解，再加入他克莫司1g，使其溶解，得到他克莫司
‑
粘合剂溶液。
[0030]2)称取填充剂62g、崩解剂0.65g，混合后，使其过20目筛；
[0031]3)采用流化床制粒机将上述他克莫司
‑
粘合剂溶液加入上述填充剂、崩解剂的混合物中，控制物料温度20℃、风量20m3/h、雾化压力0.1MPa、他克莫司
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粘合剂溶液的添加速率7.5mL/min，制成颗粒备用；
[0032]4)将0.65g润滑剂过40目筛，与所述颗粒混合均匀后填充于胶囊壳中，即得他克莫司胶囊制剂。
[0033]实施例2：
[0034]配方：
[0035]物料作用用量他克莫司活性成分1g80％乙醇(pH＝5.0)溶剂100mL醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯粘合剂0.98g交联聚维酮崩解剂1.3g硬脂酸镁润滑剂0.65g乳糖填充剂60.4g
[0036]制备方法：
[0037]1)配制80％乙醇
‑
水溶液100mL，以磷酸调节其pH至5.0，加入粘合剂0.98g，使其溶解，再加入他克莫司1g，使其溶解，得到他克莫司
‑
粘合剂溶液。
[0038]2)称取填充剂60.4g、崩解剂1.3g，混合后，使其过20目筛；
[0039]3)采用流化床制粒机将上述他克莫司
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种他克莫司药物组合物，其特征在于，包括以下重量份数的组分：2.根据权利要求1所述的一种他克莫司药物组合物，其特征在于，包括以下重量份数的组分：他克莫司1.5份，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯1份，填充剂95.5份，崩解剂1份，润滑剂1份。3.根据权利要求1所述的一种他克莫司药物组合物，其特征在于，所述填充剂为乳糖或淀粉。4.根据权利要求1所述的一种他克莫司药物组合物，其特征在于，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮。5.根据权利要求1所述的一种他克莫司药物组合物，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠。6.根据权利要求1
‑
5中任意一项所述的一种他克莫司药物组合物的制备方法，其特征在于，包括：配制体积分数为60％
‑
95％的乙醇
‑
水溶液，调节其pH至3.0
‑
7.0，加入粘合剂醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯使其溶解，再加入他克莫...

【专利技术属性】
技术研发人员：郦志茹，温弘，任雨，
申请(专利权)人：南京诺亚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：