MTORC调节剂及其用途制造技术

本文公开了新型雷帕霉素类似物及其用途。本公开的雷帕霉素类似物显示出相对于雷帕霉素增加的mTORC1特异性和降低的mTORC2特异性。素增加的mTORC1特异性和降低的mTORC2特异性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MTORC调节剂及其用途
交叉引用
[0001]本申请要求于2019年1月22日提交的第62/795,482号美国临时专利申请的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0002]雷帕霉素的治疗潜力已在从阿尔茨海默病和帕金森病到糖尿病和心血管疾病的许多慢性疾病中得到证实。然而，雷帕霉素用于慢性治疗的令人望而却步的安全性情况限制了其在治疗各种疾病中的应用。雷帕霉素是一种FDA批准的化合物，抑制mTOR信号传导，导致许多物种的寿命延长，但它会引起不良反应，如外周性水肿、高胆固醇血症、粘膜溃疡、腹痛、头痛、恶心、腹泻、疼痛、便秘、高甘油三酯血症、高血压、肌酐升高、发热、尿路感染、贫血、关节痛和血小板减少症。鉴于与雷帕霉素相关的并发症，需要新的药剂。

技术实现思路

[0003]雷帕霉素被认为在长期治疗时直接抑制mTORC1并间接抑制mTORC2。最近的证据表明，mTORC1的抑制与寿命延长相关的效应有关，而mTORC2的抑制与长寿无关，并且是造成雷帕霉素的一些不良反应如胰岛素敏感性受损、葡萄糖稳态和脂质失调的原因。
[00本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.由式II的结构表示的化合物：5或其药学上可接受的盐，其中：R
11
选自和
‑
OCH3；R
12
选自氢、羟基和任选取代的C1‑
C6烷氧基，其中所述C1‑
C6烷氧基上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2‑
C6烷氧基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中所述碳环或杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷基、卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、烷氧基和烷氧基C1‑
C6烷基；R
13
选自氢、羟基和任选取代的C1‑
C6烷氧基，其中所述C1‑
C6烷氧基上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2‑
C6烷氧基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中所述碳环或杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷基、卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、烷氧基和烷氧基C1‑
C6烷基；R
14
选自
‑
O
‑
(CH2)0‑1T和
‑
O
‑
CH(CH3)2；T为任选取代的3
‑
6元杂环烷基，其中取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷基、卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、烷氧基和烷氧基C1‑
C6烷基；Q1和Q3独立地选自
‑
O
‑
、
‑
OC(＝O)NR
41
‑
、
‑
S
‑
和
‑
NR
40
‑
；Q2选自任选取代的C3‑6碳环、任选取代的3
‑
8元杂环、
‑
OR
34
、
‑
(O
‑
CH2‑
(CH2)
p
)
n
‑
W和
‑
N(R
39
)2，其中C3‑6碳环和3
‑
8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷基、卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、烷氧基和烷氧基C1‑
C6烷基；Q4选自任选取代的C3‑6碳环、任选取代的3
‑
8元杂环和
‑
OR
42
，其中C3‑6碳环和3
‑
8元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷基、卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、烷氧基和烷氧基C1‑
C6烷基；
R
30
、R
31
、R
35
和R
36
独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷基、卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、烷氧基和烷氧基C1‑
C6烷基；每个R
32
、R
33
、R
37
和R
38
独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷基、卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、烷氧基和烷氧基C1‑
C6烷基；每个R
34
选自氢、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C1‑
C6烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷氧基、碳环和杂环；每个R
39
选自氢、C1‑
C6烷基、卤代烷基和烷氧基C1‑
C6烷基；每个R
40
选自氢和任选取代的C1‑
C6烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2‑
C6烷氧基、碳环和杂环；并且每个R
41
选自氢和任选取代的C1‑
C6烷基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2‑
C6烷氧基、碳环和杂环；每个R
42
选自氢、任选取代的C1‑
C6烷基、任选取代的碳环和任选取代的杂环，其中C1‑
C6烷基、碳环和杂环上的取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷氧基、碳环和杂环；每个p选自1或2；n选自2
‑
4；W选自
‑
OH和
‑
OCH3；其中当R
11
为为时，R
14
不是不是2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中R
11
不是不是3.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中所述式(II
‑
A)化合物由式(II
‑
A)所表示：
4.根据权利要求1至3所述的化合物或盐，其中R
12
选自任选取代的C1‑
C6烷氧基。5.根据权利要求4所述的化合物或盐，其中R
12
为C1‑
C6烷氧基。6.根据权利要求5所述的化合物或盐，其中R
12
为
‑
OCH3。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或盐，其中R
13
选自任选取代的C1‑
C6烷氧基。8.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中R
13
为C1‑
C6烷氧基。9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中R
13
为
‑
OCH3。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或盐，其中R
11
选自：11.根据权利要求10所述的化合物或盐，其中R
11
的Q1选自
‑
O
‑
和
‑
OC(＝O)NR
41
‑
，并且R
41
选自氢和任选地被卤素或羟基所取代的C1‑
C3烷基。12.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中Q1选自
‑
O
‑
、
‑
OC(＝O)NH
‑
和
‑
OC(＝O)N(CH3)
‑
。13.根据权利要求12所述的化合物或盐，其中Q1选自
‑
OC(＝O)NH
‑
和
‑
OC(＝O)N(CH3)
‑
。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或盐，其中R
30
、R
31
、R
32
和R
33
中的每一个独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基和C1‑
C3烷基。15.根据权利要求14所述的化合物或盐，其中R
30
、R
31
、R
32
和R
33
中的每一个独立地选自氢、羟基和甲基。16.根据权利要求15所述的化合物或盐，其中R
30
、R
31
、R
32
和R
33
之一为羟基，而R
30
、R
31
、R
32
和R
33
中的其余的各自为氢。17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或盐，其中Q2选自任选取代的苯基、任选取代的5
‑
7元杂环、
‑
OR
34
、
‑
(O
‑
CH2‑
(CH2)
p
)
n
‑
W和
‑
N(R
39
)2，其中苯基和5
‑
7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷基、卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、烷氧基和烷氧基C1‑
C6烷基。18.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中Q2选自任选取代的苯基、任选取代的5
‑
7元杂环和
‑
N(R
39
)2，其中苯基和5
‑
7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷基、卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、烷氧基和烷氧基C1‑
C6烷基。19.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中当Q1为
‑
O
‑
时，Q2选自任选取代的苯基、任选取代的5
‑
7元杂环和
‑
N(R
39
)2，其中苯基和5
‑
7元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷基、卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、烷氧基和烷氧基C1‑
C6烷基。20.根据权利要求18所述的化合物或盐，其中Q2选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元杂环，其中苯基和5或6元杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷基、卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、烷氧基和烷氧基C1‑
C6烷基。21.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中Q2选自任选取代的苯基和任选取代的5或6元饱和杂环，其中苯基和5或6元饱和杂环上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷基、卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、烷氧基和烷氧基C1‑
C6烷基。22.根据权利要求21所述的化合物或盐，其中Q2选自任选取代的苯基、任选取代的哌啶、
任选取代的吗啉、任选取代的哌嗪、任选取代的吡咯烷、任选取代的吡唑烷、任选取代的噁唑烷和任选取代的异噁唑烷，其中苯基、吗啉、哌啶、吡咯烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷和哌嗪上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷基、卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、烷氧基和烷氧基C1‑
C6烷基。23.根据权利要求22所述的化合物或盐，其中Q2选自任选取代的苯基、任选取代的哌啶、任选取代的吗啉和任选取代的哌嗪，其中苯基、吗啉、哌啶和哌嗪上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷基、卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、烷氧基和烷氧基C1‑
C6烷基。24.根据权利要求17所述的化合物或盐，其中Q2选自任选取代的5
‑
7元杂环和
‑
OR
34
。25.根据权利要求24所述的化合物或盐，其中Q2选自
‑
OR
34
，并且R
34
选自氢和任选取代的C1‑
C6烷基。26.根据权利要求25所述的化合物或盐，其中Q2选自
‑
OR
34
，并且R
34
选自氢、甲基、乙基和丙基。27.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或盐，其中R
11
选自选自
28.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中R
11
选自
29.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中R
11
选自：选自：30.根据权利要求27所述的化合物或盐，其中R
11
选自：
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或盐，其中R
14
选自和
‑
O
‑
(CH2)0‑1T。32.根据权利要求31所述的化合物或盐，其中R
14
选自33.根据权利要求32所述的化合物或盐，其中R
14
的Q3为
‑
O
‑
。34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物或盐，其中R
35
、R
36
、R
37
和R
38
中的每一个独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、硝基和C1‑
C3烷基。35.根据权利要求34所述的化合物或盐，其中R
35
、R
36
、R
37
和R
38
中的每一个独立地选自氢、羟基和甲基。36.根据权利要求35所述的化合物或盐，其中R
35
、R
36
、R
37
和R
38
中的一个或两个选自羟基和甲基，而R
35
、R
36
、R
37
和R
38
中的其余的各自为氢。37.根据权利要求1至36中任一项所述的化合物或盐，其中Q4选自任选取代的苯基和
‑
OR
42
，其中苯基上的取代基独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷基、卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、烷氧基和烷氧基C1‑
C6烷基。38.根据权利要求37所述的化合物或盐，其中Q4选自苯基和
‑
OR
42
，并且R
42
选自氢和任选取代的C1‑
C6烷基。39.根据权利要求38所述的化合物或盐，其中Q4选自苯基和
‑
OR
42
，并且R
42
选自氢和任选取代的C1‑
C2烷基。40.根据权利要求39所述的化合物或盐，其中Q4选自苯基和
‑
OR
42
，并且R
42
选自氢、甲基、羟基乙基和甲氧基乙基。41.根据权利要求32所述的化合物或盐，其中R
14
选自：选自：42.根据权利要求41所述的化合物或盐，其中R
14
选自：
43.根据权利要求1至42所述的化合物或盐，其中R
11
为44.根据权利要求1至42所述的化合物或盐，其中R
11
为45.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐是表2、表3或表4的化合物。46.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物或盐是表2的化合物。47.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物选自化合物1至24、26和29或其中任一种的盐。48.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物选自化合物25、30、31至33、35、36、39至45、47、48、50至52、54至60、62至63、65、66、68、70、73、74、79、88、90、92、94和102或其中任一种的盐。49.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物选自化合物34、37、38、46、49、53、61、64、67、69、71、72、76、77、78和80或其中任一种的盐。50.一种雷帕霉素类似物，其中所述雷帕霉素类似物在雷帕霉素的C16和C40位置之一或两者处被修饰，其中所述雷帕霉素衍生物对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1的pIC50为9.0或更高，并且对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2的pIC50为6.0或更低。51.根据权利要求50所述的雷帕霉素类似物，其由式I的结构所表示：或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自羟基、和任选取代的杂芳基；R2选自氢、任选取代的C1‑
C6烷氧基，其中取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2‑
C6烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基和烷氧基烷基的取代基所取代；R3选自氢、任选取代的C1‑
C6烷氧基，其中所述取代基在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、C2‑
C6烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，其中环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基和烷氧基烷基的取代基所取代；并且R4选自甲氧基、或任选取代的杂芳基；其中R1的所述任选取代的杂芳基可以被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷基、卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、烷氧基和烷氧基C1‑
C6烷基的取代基所取代；其中R4的所述任选取代的杂芳基可以被一个或多个选自羟基、卤素、氰基、硝基、C1‑
C6烷基、卤代烷基、羟基C1‑
C6烷基、烷氧基和烷氧基C1‑
C6烷基的取代基所取代；R
20
选自氢和任选取代的C1‑
C6烷基；R
21
选自任选取代的C1‑
C6烷基和任选取代的3至7元杂环；R
22
选自任选取代的C2‑
C6烷基、任选取代的苄基、
‑
Si(R
24
)3和
‑
P(＝O)(R
24
)2；R
23
选自任选取代的C1‑
C6烷基和任选取代的3至7元杂环；R
24
为任选取代的C1‑
C6烷基；其中R
20
、R
21
、R
22
、R
23
、R
24
上的取代基在每次出现时独立地选自卤素、
‑
OR
30
、
‑
N(R
30
)2、
‑
(O
‑
CH2‑
(CH2)
p
)
n
‑
W、
‑
SR
30
、
‑
N(R
30
)2、
‑
C(O)R
30
、
‑
C(O)N(R
30
)2、
‑
N(R
30
)C(O)R
30
、
‑
C(O)OR
30
、
‑
OC(O)R
30
、
‑
S(O)R
30
、
‑
S(O)2R
30
、
‑
P(O)(OR
30
)2、
‑
OP(O)(OR
30
)2、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
30
)和
‑
CN；C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、
‑
OR
30
、
‑
SR
30
、
‑
N(R
30
)2、
‑
C(O)R
30
、
‑
C(O)N(R
30
)2、
‑
N(R
30
)C(O)R
30
、
‑
C(O)OR
30
、
‑
OC(O)R
30
、
‑
S(O)R
30
、
‑
S(O)2R
30
、
‑
P(O)(OR
30
)2、
‑
OP(O)(OR
30
)2、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
30
)、
‑
CN、C3‑
10
碳环和3至10元杂环的取代基所取代；以及C3‑
10
碳环和3至10元杂环，其中每一个任选地被一个或多个独立地选自卤素、
‑
OR
30
、
‑
SR
30
、
‑
N(R
30
)2、
‑
C(O)R
30
、
‑
C(O)N(R
30
)2、
‑
N(R
30
)C(O)R
30
、
‑
C(O)OR
30
、
‑
OC(O)R
30
、
‑
S(O)R
30
、
‑
S...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯泰里奥斯，
申请(专利权)人：艾奥维安制药公司，
类型：发明
国别省市：