恩曲他滨的纯化方法技术

本发明专利技术提供了恩曲他滨的纯化方法，将恩曲他滨以恩曲他滨苯甲酸盐的形式从水溶液中析出，再将苯甲酸盐游离可以以高产率得到高纯度的恩曲他滨，该方法简单高效，特别适合工业化生产。生产。

【技术实现步骤摘要】
恩曲他滨的纯化方法
[0001]本申请是以下申请的分案申请：申请日2015年11月18日；申请号：201580060548.8；专利技术名称：“恩曲他滨的纯化方法”。


[0002]本专利技术涉及药物化学领域，具体而言涉及恩曲他滨的纯化方法。

技术介绍

[0003]恩曲他滨(Emtricitabine，式Ⅰ)，化学名为(2R,5S)
‑5‑
氟
‑1‑
[2
‑
(羟甲基)
‑
1,3
‑
氧硫杂环戊烷
‑5‑
基]胞嘧啶，恩曲他滨与其他抗逆转录酶药物联合用于治疗HIV
‑
1感染。
[0004][0005]恩曲他滨是光学纯化合物，具有构型为(2R,5S)的两个手性中心，其一般通过立体选择性合成制备。由于恩曲他滨在水中具有较高溶解度，因此，如何将反应产物恩曲他滨从含水的复杂反应体系中高效地实施分离纯化，成为实现工业化大生产必须解决的难题。
[0006]WO2011095987公开了通过将恩曲他滨与2
‑
氟苯甲酸、卤代苯甲酸、2
‑
甲氧基苯甲酸、3
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、L
‑
焦谷氨酸或天冬氨酸等有机酸反应来形成盐。然而该方法所用试剂多，操作步骤繁琐，分离效果并不理想，不适合工业化生产。
[0007]CN103833741A公开了将恩曲他滨与水杨酸反应形成盐以结晶分离反应产物的方法。然而，申请人发现，通过恩曲他滨水杨酸盐纯化恩曲他滨的方法达不到该专利申请公开所述的收率，并且最终产品中的杂质含量较高。
[0008]现有技术中恩曲他滨的纯化工艺存在诸多缺陷，因此仍然需要一种简单高效的方法纯化恩曲他滨，本申请提供了这样的方法。
[0009]专利技术概述
[0010]一方面，本申请提供了纯化恩曲他滨(式Ⅰ)的方法，其包括：使恩曲他滨与苯甲酸反应，形成恩曲他滨苯甲酸盐(式Ⅲ)。
[0011][0012]所述恩曲他滨的纯化方法还包括：使恩曲他滨苯甲酸盐(式Ⅲ)进行反应以制备恩曲他滨，
[0013][0014]另一方面，本申请提供了恩曲他滨苯甲酸盐(式Ⅲ)，
[0015][0016]再一方面，本申请提供了制备恩曲他滨的方法，其包括：
[0017](1)使5
‑
(4
‑
氨基
‑5‑
氟
‑2‑
氧代
‑
1(2H)
‑
嘧啶)
‑
1,3
‑
氧硫杂环戊烷
‑2‑
甲酸
‑5‑
甲基
‑2‑
异丙基环己醇酯(式Ⅱ)在还原剂的存在下进行反应，
[0018](2)使步骤(1)中得到的反应产物与苯甲酸反应，制备恩曲他滨苯甲酸盐(式Ⅲ)
[0019][0020]所述制备恩曲他滨的方法还包括(3)使恩曲他滨苯甲酸盐(式Ⅲ)进行反应以制备恩曲他滨(式Ⅰ)：
[0021][0022]本申请的专利技术人出乎预料地发现，加入苯甲酸，使恩曲他滨形成苯甲酸盐，然后使该苯甲酸盐反应以游离出恩曲他滨，可以以高产率得到高纯度的恩曲他滨，且制备简单易操作，特别适合工业化生产和精制恩曲他滨。
[0023]专利技术详述
[0024]在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。
[0025]除非本申请中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
[0026]在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实
施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
[0027]应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。
[0028]本申请的一方面提供了纯化恩曲他滨(式Ⅰ)的方法，其包括：使恩曲他滨与苯甲酸反应，形成恩曲他滨苯甲酸盐(式Ⅲ)，
[0029][0030]恩曲他滨或者为在制备恩曲他滨时获得的含有恩曲他滨的反应产物，或者为纯度较低的需要进一步精制的恩曲他滨。优选地，恩曲他滨为含有恩曲他滨的水溶液形式，以至于恩曲他滨苯甲酸盐能从该水溶液中析出。
[0031]在一个具体的实施方案中，本申请的纯化恩曲他滨的方法包括：将恩曲他滨以恩曲他滨苯甲酸盐的形式从水溶液中析出。
[0032]本申请的纯化恩曲他滨的方法还包括：使恩曲他滨苯甲酸盐(式Ⅲ)进行反应以制备恩曲他滨，
[0033][0034]在使恩曲他滨苯甲酸盐进行反应以制备恩曲他滨的步骤中，反应用的溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、异丙醚、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯或它们的任意混合物，优选为丙酮。任选的，恩曲他滨苯甲酸盐可以在加热条件下，例如在加热回流条件下进行反应以制备恩曲他滨。恩曲他滨苯甲酸盐可以在不存在碱或存在恰当的碱的条件下进行反应以制备恩曲他滨。
[0035]本申请的又一方面提供了恩曲他滨苯甲酸盐，其结构如式Ⅲ所示，
[0036][0037]本申请的再一方面提供了制备恩曲他滨的方法，其包括：
[0038](1)使5
‑
(4
‑
氨基
‑5‑
氟
‑2‑
氧代
‑
1(2H)
‑
嘧啶)
‑
1,3
‑
氧硫杂环戊烷
‑2‑
甲酸
‑5‑
甲基
‑2‑
异丙基环己醇酯(式Ⅱ)在还原剂的存在下进行反应，
[0039](2)使步骤(1)中得到的反应产物与苯甲酸反应，制备恩曲他滨苯甲酸盐(式Ⅲ)，
[0040][0041]式Ⅱ化合物可以通过市售获得，也可以通过本领域技术人员已知的合成方法制备，例如CN101066971A或PCT专利申请WO2007077505。
[0042]在所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.纯化恩曲他滨的方法，其包括：使所述恩曲他滨与苯甲酸反应，形成恩曲他滨苯甲酸盐(式Ⅲ)，2.如权利要求1所述的纯化恩曲他滨的方法，其还包括：使所述恩曲他滨苯甲酸盐(式Ⅲ)进行反应以制备所述恩曲他滨，3.如权利要求2所述的纯化恩曲他滨的方法，其中反应用的溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮、环戊酮、己酮、环己酮、乙醚、异丙醚、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯或它们的任意混合物，优选为丙酮。4.如权利要求3所述的纯化恩曲他滨的方法，其中在加热条件下使所述恩曲他滨苯甲酸盐(式Ⅲ)进行反应以制备所述恩曲他滨。5.恩曲他滨苯甲酸盐，其结构如式Ⅲ所示，6.制备恩曲他滨的方法，其包括：(1)使5
‑
(4
‑
氨基
‑5‑
氟
‑2‑
氧代
‑
1(2H)
‑
嘧啶)
‑
1,3
‑
氧硫杂环戊烷
‑2‑
甲酸
‑5‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭猛，周瑞，刘伟明，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：