改善睡眠的方法技术

本发明专利技术提供了改善患者的睡眠的方法，所述患者具有与昼夜节律睡眠障碍(CRSD)睡眠觉醒时相延迟障碍(DSWPD)相关的隐花色素昼夜节律钟1(CRY1)基因型的变体。钟1(CRY1)基因型的变体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改善睡眠的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年2月13日提交的共同未决的美国临时专利申请序列号62/805,057的权益，在此将其并入本文，如同完整阐述一样。

技术介绍

[0003]昼夜节律和睡眠
[0004]人类睡眠的时机由两个调节过程控制。第一个——睡眠稳态，其保持清醒时间(期间疲劳累积)和睡眠时间(其是恢复性的，并为个体下一次觉醒做好准备)之间的平衡。第二个——由视交叉上核(SCN)中的昼夜节律起搏点调节的内源性节律，其用由昼夜节律起搏点发出的信号抵消疲劳的影响。晚上，当睡眠的稳态驱动力高时，促进觉醒的信号达到顶峰。然后，当个体接近就寝时间时，SCN的输出会减弱，睡眠随而发生。
[0005]睡眠
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觉醒紊乱可能是由于个体的昼夜节律起搏点和他/她预定的睡眠时间错位造成的。这种紊乱被归类为昼夜节律睡眠障碍(CRSD)并包括各种亚型，包括轮班工作睡眠障碍(SWSD)、睡眠觉醒时相延迟障碍(DSWPD)、时差、以及非24小时睡眠
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觉醒障碍(非24)。
[0006]已经鉴定了几个昼夜节律钟基因。这些基于包括隐花色素昼夜节律钟1(CRY1)、隐花色素昼夜节律钟2(CRY2)、period 1(PER1)、period 2(PER2)和period 3(PER3)基因。这些基因的变异可能导致昼夜节律和睡眠/觉醒周期表型的差异。
[0007]例如，CRY1基因的突变与睡眠觉醒时相延迟障碍(DSWPD)相关，这是一种失眠的形式，其中睡眠开始和偏移被转移到更晚的时间。DSWPD是CRSD中最常见的诊断类型，估计发生在0.2％
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10％的一般人群中。目前，DSWPD的病理生理学仍然不清楚，疑似原因包括个体的昼夜节律钟对环境引导线索(entrainment cue)如光/暗周期和影响其周期长度的振荡器性质改变的不同敏感性。一个特定的CRY1等位基因，rs184039278已与家族性DSPD相关联。这种功能获得性CRY1变体导致关键转录目标的表达减少并延长昼夜分子节律的周期，提供了与DSWPD症状的机制性联系。在动物研究中，这种蛋白质的表达导致昼夜节律增加约半小时。
[0008]褪黑素
[0009]褪黑素(melatonin)具有明显的昼夜节律模式。在健康的夜间睡眠个体中，循环褪黑素浓度在清醒日低，在就寝时间前约1到3小时显著升高，在整个睡眠期间保持高水平，并在接近醒来时降低。起始、偏移和中点通常用于标记内源性褪黑素节律的阶段。昼夜节律阶段的测量，例如昏暗光线的褪黑素起始释放(DLMO)，改善了睡眠觉醒障碍的诊断和治疗。可以测量DLMO以收集可靠的、非侵入性的昼夜节律时相标志物。在DSWPD患者中，与时相延迟一致的是，经引导的DLMO发生得明显更晚，远远晚于正常睡眠型(chronotype)受试对象的预期时间。
[0010]他司美琼
[0011]他司美琼(tasimelteon)是一种昼夜节律调节剂，其充当褪黑素受体激动剂，对褪黑素1型(MT1)和2型(MT2)受体具有选择性活性。他司美琼已获得美国食品和药
物管理局批准用于治疗超过18岁人群的非24昼夜节律睡眠
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觉醒障碍，且获欧洲药品管理局批准具体用于完全失明者。
[0012]临床研究已经证明了他司美琼的下述功效：使昼夜节律计时系统(CTS)相移和改善夜间睡眠并减少白天睡眠，以及加速患非24的完全失明患者的生物钟同步。

技术实现思路

[0013]在第一方面，本专利技术提供了一种治疗昼夜节律睡眠障碍(CRSD)患者的方法，该方法主要包括向所述患者施用有效治疗所述障碍的量的他司美琼，所述改善包括：通过鉴定患者具有与所述障碍相关的隐花色素昼夜节律钟1(CRY1)基因型来选择用于所述治疗的患者。
[0014]另一方面，本专利技术提供了一种治疗表现出昼夜节律睡眠障碍的一种或多种症状的患者的方法，该方法包括：鉴定所述患者具有与所述障碍相关的隐花色素昼夜节律钟1(CRY1)基因型，并向所述患者施用有效治疗所述障碍的量的他司美琼。
[0015]在又一方面，本专利技术提供一种用于改善个体的一个或多个睡眠参数的方法，所述方法包括：鉴定所述个体具有与昼夜节律睡眠障碍(CRSD)相关的隐花色素昼夜节律钟1(CRY1)基因型的变体；和每日在接近个体的确立的就寝时间之前的时间向所述个体施用有效改善所述个体的一个或多个睡眠参数的量的他司美琼。
[0016]在又一方面，本专利技术提供一种治疗昼夜节律睡眠障碍(CRSD)患者的方法，该方法主要包括向所述患者施用有效治疗所述障碍的量的他司美琼，所述改善包括：通过鉴定所述患者具有与所述障碍相关的period 1(PER1)基因型来选择用于所述治疗的患者。
[0017]在另一方面，本专利技术提供一种治疗表现出昼夜节律睡眠障碍的一种或多种症状的患者的方法，其包括：鉴定所述患者具有与所述障碍相关的period 1(PER1)基因型，和向所述患者施用有效治疗所述障碍的量的他司美琼。
[0018]在又一方面，本专利技术提供一种用于改善个体的一个或多个睡眠参数的方法，该方法包括：鉴定所述个体具有与昼夜节律睡眠障碍(CRSD)相关的period 1(PER1)基因型的变体；和每日在接近个体的确立的就寝时间之前的时间向所述个体施用有效改善所述个体的一个或多个睡眠参数的量的他司美琼。
附图说明
[0019]图1显示了用根据本专利技术的他司美琼治疗的两组个体的总睡眠时间(TST)数据，两组个体是：不具有rs184039278隐花色素昼夜节律钟1(CRY1)等位基因的野生型(WT)个体和具有rs184039278 CRY1等位基因的至少一个拷贝的突变型(MT)个体。
[0020]图2显示了不具有rs112474322 PER1等位基因的WT个体(0/0)和具有rs112474322等位基因的拷贝的MT个体在夜晚的最后三分之一期间的TST。
具体实施方式
[0021]在与睡眠
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觉醒模式相关的遗传变异的研究中，申请人发现rs184039278 CRY1等位基因与他司美琼的治疗功效之间存在显著关联。具体而言，在就寝时间前施用他司美琼后，具有rs184039278 CRY1等位基因的至少一个拷贝的个体表现出选自由以下组成的组的
一个或多个睡眠参数的改善：持续睡眠潜伏期(LPS)；夜晚的第一个、第二个和/或最后一个三分之一期间的睡眠效率(％)；快速眼动(REM)睡眠持续时间；总睡眠时间(TST)，包括前三分之二的夜晚期间；和在持续睡眠(WASO)后觉醒。
[0022]以下表1显示了两个被诊断患有DSWPD并且具有rs184039278 CRY1等位基因的至少一个拷贝的个体的TST和睡眠效率数据，所述个体在就寝时间前施用了20mg他司美琼。可以看出，这些个体表现出较高的TST和睡眠效率。
[0023]表1
[0024][0025]图1显示了与本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.在治疗患有昼夜节律睡眠障碍(CRSD)的患者的方法中的改善，该方法主要包括向所述患者施用有效治疗所述障碍的量的他司美琼，所述改善包括：通过鉴定所述患者具有与所述障碍相关的隐花色素昼夜节律钟1(CRY1)基因型来选择用于所述治疗的患者。2.如权利要求1所述的改善，其中与所述障碍相关的CRY1基因型包括rs184039278等位基因的至少一个拷贝。3.如权利要求1所述的改善，其中与所述障碍相关的CRY1基因型包括rs780614131等位基因的至少一个拷贝。4.如权利要求1所述的改善，其中与所述障碍相关的CRY1基因型是功能丧失(LOF)基因型。5.如权利要求1所述的改善，其中所述障碍是睡眠觉醒时相延迟障碍(DSWPD)。6.如权利要求1所述的改善，其中治疗患者包括在就寝时间前每日一次向所述患者施用他司美琼。7.如权利要求6所述的改善，其中向所述患者施用他司美琼包括施用20mg他司美琼。8.如权利要求1所述的改善，其中用他司美琼治疗所述患者改善选自由以下组成的组的至少一个睡眠参数：持续睡眠潜伏期(LPS)；夜晚的第一个、第二个和/或最后一个三分之一期间的睡眠效率(％)；快速眼动(REM)睡眠持续时间；总睡眠时间(TST)，包括前三分之二的夜晚期间；和在持续睡眠(WASO)后觉醒。9.一种治疗表现出昼夜节律睡眠障碍的一种或多种症状的患者的方法，其包括：鉴定所述患者具有与所述障碍相关的隐花色素昼夜节律钟1(CRY1)基因型，和向所述患者施用有效治疗所述障碍的量的他司美琼。10.如权利要求9所述的方法，其中与所述障碍相关的CRY1基因型包括rs184039278等位基因的至少一个拷贝。11.如权利要求9所述的方法，其中与所述障碍相关的CRY1基因型包括rs780614131等位基因的至少一个拷贝。12.如权利要求9所述的方法，其中cRY1基因型是功能丧失(LOF)基因型。13.如权利要求9所述的方法，其中所述障碍是睡眠觉醒时相延迟障碍(DSWPD)。14.如权利要求9所述的方法，其中他司美琼的量为20mg。15.如权利要求9所述的方法，其中治疗所述障碍包括改善选自由以下组成的组的至少一个睡眠参数：持续睡眠潜伏期(LPS)；夜晚的第一个、第二个和/或最后一个三分之一期间的睡眠效率(％)；快速眼动(REM)睡眠持续时间；总睡眠时间(TST)，包括前三分之二的夜晚期间；和在持续睡眠(WASO)后觉醒。16.一种改善个体的一个或多个睡眠参数的方法，所述方法包括：鉴定所述个体具有与昼夜节律睡眠障碍(CRSD)相关的隐花色素昼夜节律钟1(CRY1)基因型的变体；和每日在接近所述个体的确立的就寝时间之前的时间向所述个体施用有效改善所述个体的一个或多个睡眠参数的量的他司美琼。17.如权利要求16所述的方法，其中与CRSD相关的CRY1基因型的变体是rs184039278等位基因。
18.如权利要求16所述的方法，其中与CRSD相关的CRY1基因型的变体包括rs780614131等位基因。19.如权利要求16所述的方法，其中与CRSD相关的CRY1基因型的变体是功能丧失(LOF)基因型。20.如权利要求16所述的方法，其中所述CRSD是睡眠觉醒时相延迟障碍(DSWPD)。21.如权利要求16所述的方法，其中他司美琼的量为20mg。22.如权利要求16所述的方法，其中改善睡眠包括改善选自由以下组成的组的至少一个睡眠参数：持续睡眠潜伏期(LPS)；夜晚的第一个、第二个和/或最后一个三...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：M，
类型：发明
国别省市：