酰基封端的3-羟基羧酸及其盐和酯的生产方法技术

本发明专利技术涉及一种生产任选官能化的酰基封端的（酰基封闭的）3

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酰基封端的3
‑
羟基羧酸及其盐和酯的生产方法


[0001]本专利技术涉及酮体及相关代谢及相关疾病治疗的领域。
[0002]特别地，本专利技术涉及一种生产任选官能化的酰基封端或酰基封闭的3
‑
羟基丁酸及其盐和酯的方法，以及由此获得或如此制备的反应产物(即任选官能化的酰基封端或酰基封闭的3
‑
羟基丁酸及其盐和酯)及其用途，特别是在药物组合物(例如药物或药剂)中或在食物和/或食品中的用途，以及它们的进一步应用或用途。
[0003]此外，本专利技术涉及药物组合物，特别是药物或药剂，其包含可根据本专利技术的方法获得或生产的反应产物(即任选官能化的酰基封端或酰基封闭的3
‑
羟基丁酸及其盐和酯)，且涉及它们的应用或用途。
[0004]最后，本专利技术涉及食物和/或食品，特别是食品补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂和力量和/或耐力运动补充剂，其包含可根据本专利技术方法获得或生产的反应产物(即任选官能化的酰基封端或酰基封闭的3
‑
羟基丁酸及其盐和酯)，且涉及它们的应用或用途。

技术介绍

[0005]在人体能量代谢中，葡萄糖是短期可利用的能量载体，其通过释放水和二氧化碳在线粒体中代谢为能量。肝脏的糖原储备在夜间睡眠期间已经被清空。然而，特别是人类中枢神经系统(CNS)和心脏需要永久的能量供应。
[0006]主要可用于中枢神经系统的葡萄糖的生理替代品是所谓的酮体。/>[0007]术语酮体特别是三种化合物的统称，这三种化合物主要在分解代谢状态(如饥饿、减重饮食或低碳水化合物饮食)中形成，可能导致酮症。术语酮体特别包括这三种化合物：乙酰乙酸盐(同义地也称为乙酰醋酸盐或3
‑
氧代丁酸盐)、丙酮以及3
‑
羟基丁酸(下文同义地也称为β
‑
羟基丁酸或BHB或3
‑
BHB)或其盐(即3
‑
羟基丁酸盐或β
‑
羟基丁酸盐)，后者是上述三种化合物中最重要的。3
‑
羟基丁酸或其盐在生理上作为(R)
‑
对映异构体存在，即作为(R)
‑3‑
羟基丁酸(同义地也称为(3R)
‑3‑
羟基丁酸，以强调3
‑
位的手性中心)或其盐。
[0008]这些酮体也在生理学上在禁食或饥饿期间通过脂解由储存在体内的脂质大量提供，并几乎完全替代能量来源葡萄糖。
[0009]酮体是在肝脏中由乙酰辅酶A(＝乙酰
‑
CoA)形成的，乙酰辅酶A源自β
‑
氧化；它们代表了人体中乙酰辅酶A的一种可运输形式。然而，为了利用酮体，大脑和肌肉必须首先通过表达将酮体转化回乙酰辅酶A所需的酶来适应。特别是在饥饿时，酮体对能量产生做出了相当大的贡献。例如，经过一段时间后，大脑仅靠每天葡萄糖用量的三分之一也能过活。
[0010]生理学上，酮体由两分子乙酰辅酶A形式的活化的乙酸合成，乙酰辅酶A是脂肪酸降解的正常中间产物，其使用进一步的乙酰辅酶A单元和酶HMG
‑
CoA
‑
合酶扩展为中间产物3
‑
羟基
‑
3甲基
‑
戊二酰
‑
CoA(HMG
‑
CoA)，其中最终HMG
‑
CoA
‑
裂解酶裂解乙酰乙酸盐。这三个步骤仅发生在肝脏的线粒体中(雷宁循环)，其中3
‑
羟基丁酸盐最终通过D
‑
β
‑
羟基丁酸脱氢酶在细胞溶质中形成。HMG
‑
CoA也是氨基酸亮氨酸降解的终产物，而乙酰乙酸盐是在氨基酸
苯丙氨酸和酪氨酸的降解过程中形成的。
[0011]自发脱羧将乙酰乙酸盐转化为丙酮；它偶尔会在糖尿病患者和节食者的呼吸中被察觉。它不能被身体进一步使用。然而，酮体中丙酮的比例很小。
[0012]因此，乙酰乙酸盐还原转化为生理相关形式的3
‑
羟基丁酸或3
‑
羟基丁酯，但也可分解为生理学上无法使用的丙酮，并释放出二氧化碳，这在严重酮症、酮酸中毒时(例如在没有胰岛素替代的1型糖尿病时)在尿液和呼出的空气中可以检测到和嗅觉察觉到。
[0013]3‑
羟基丁酸目前作为钠盐、镁盐或钙盐在体重训练领域使用和销售。
[0014]然而，从进化的角度来看，人类并不知道3
‑
羟基丁酸，或者仅以很少的量知道，因为植物不产生3
‑
羟基丁酸，而动物有机体内的3
‑
羟基丁酸只在具有酮症的死亡的消瘦动物身上出现，因此3
‑
羟基丁酸口服给药时会引起恶心。游离酸形式的3
‑
羟基丁酸及其盐尝起来也很苦，会引起严重的呕吐和恶心。
[0015]此外，患者，特别是新生儿(但成人也)不能长期耐受大量3
‑
羟基丁酸的盐，因为这些化合物具有肾脏损害效果。
[0016]此外，3
‑
羟基丁酸及其盐的血浆半衰期非常短，即使服用几克，酮症也只能持续约三到四个小时，即患者无法从3
‑
羟基丁酸或其盐的治疗中持续受益，特别是在晚上。在代谢性疾病的情况下，这可能导致危及生命的情况。
[0017]因此，在治疗此类代谢疾病的情况下，所谓的中链甘油三酯，即所谓的MCT，目前用于生酮治疗，即预期相应的甘油三酯代谢转化为己酸、辛酸和癸酸(即饱和线性C6‑
、C8‑
和C
10
‑
脂肪酸)。
[0018]然而，基本上，从药学和临床的角度来看，3
‑
羟基丁酸以及作为3
‑
羟基丁酸的生理学前体的乙酰乙酸盐是一种更有效的药物
‑
药理学靶分子，根据现有技术，其原则上可用于治疗多种疾病，但因缺乏生理相容性而不能使用(例如与能量代谢、特别是酮体代谢障碍相关的疾病，或神经退行性疾病如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病等，脂肪代谢疾病等)。
[0019]下表仅示例性(而绝非限制性)地说明了活性成分3
‑
羟基丁酸以及乙酰乙酸盐(因此，通过乙酰乙酸盐的还原生理学上可获得的3
‑
羟基丁酸或其盐)的潜在治疗选择或可能的适应症。
[0020][0021][0022]因此，从药学和临床的角度，希望能够找到有效的前体或代谢物，它们在生理上允许直接或间接地获得3
‑
羟基丁酸或其盐以及乙酰乙酸盐(因此，生理上3
‑
羟基丁酸及其盐)，特别是在人体或动物体的生理代谢中。
[0023]因此，现有技术不缺乏寻找3
‑
羟基丁酸或其盐的生理学上合适的前体或代谢物的尝试。然而，迄今为止，在现有技术中还没本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种生产酰基封端的(酰基封闭的)3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸，BHB和/或3
‑
BHB)或其盐或酯的方法，其中至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)的化合物反应，CH3‑
CH(OH)
‑
CH2‑
C(O)OR1ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(I)其中，在通式(I)中，基团R1代表氢或C1‑
C4‑
烷基，特别是C1‑
C4‑
烷基，优选甲基或乙基，更优选乙基，CH3–
C(O)
–
CH2–
C(O)OR2ꢀꢀꢀꢀꢀ
(II)其中，在通式(II)的化合物中，基团R2代表C1‑
C4‑
烷基，特别是甲基或乙基，优选乙基，因此，作为反应产物，获得通式(III)的至少一种酰基封端的(酰基封闭的)3
‑
羟基丁酸或其盐或酯，CH3‑
CH(OR3)
‑
CH2‑
C(O)OR1ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(III)其中，在通式(III)中，基团R1具有上文定义的含义，基团R3代表基团CH3‑
C(O)
‑
CH2‑
C(O)
‑
。2.根据权利要求1所述的方法，其中通式(I)的化合物以外消旋形式或(R)
‑
对映异构体形式使用。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，在通式(I)中，基团R1代表乙基，和/或其中，作为通式(I)的化合物，使用式CH3‑
CH(OH)
‑
CH2‑
C(O)OC2H5的3
‑
羟基丁酸乙酯(乙基3
‑
羟基丁酸)；和/或其中，在通式(II)中，基团R2代表乙基，和/或其中，作为通式(II)的化合物，使用式CH3‑
C(O)
‑
CH2‑
C(O)OC2H5的3
‑
氧代丁酸乙酯(乙基3
‑
氧代丁酸酯)。4.一种生产酰基封端的(酰基封闭的)3
‑
羟基丁酸(β
‑
羟基丁酸，BHB和/或3
‑
BHB)或其盐或酯的方法，特别是根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中至少一种通式(Ia)化合物与至少一种通式(IIa)化合物反应，CH3‑
CH(OH)
‑
CH2‑
C(O)OC2H5ꢀꢀꢀꢀꢀ
(Ia)CH3–
C(O)
–
CH2–
C(O)OC2H5ꢀꢀꢀꢀꢀ
(IIa)因此，作为反应产物，获得式(IIIa)的至少一种酰基封端的(酰基封闭的)3
‑
羟基丁酸或其盐或酯，CH3–
CH[O
–
C(O)
–
CH2–
C(O)
–
CH3]
–
CH2–
C(O)OC2H5(IIIa)。5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中反应在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行；和/或其中反应在催化剂、特别是酶和/或含金属和/或金属基酸性或碱性催化剂的存在下进行，优选在酶存在下进行；特别是其中催化剂在反应后再循环。6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中反应是在作为催化剂的酶的存在下进行的；特别是其中酶选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合；和/或特别是其中所述酶源自南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)、疏绵状嗜热丝孢菌、皱落假丝酵母、米曲霉、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、代氏根霉和假单胞菌属及其组合，优选来自南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)和疏绵状嗜热丝孢菌；和/或特别是其中酶以固定形式使用，特别是固定在载体上，优选在聚合物载体上，优选在聚
合物有机载体上，更优选具有疏水性，甚至更优选在聚(甲基)丙烯酸树脂基载体上；和/或特别是其中酶在反应后再循环；和/或特别是其中反应在作为催化剂的酶的存在下进行，进行时的温度在10℃至80℃范围内，特别是在20℃至80℃的范围，优选在25℃至75℃的范围内，更优选在45℃至75℃的范围内，甚至更优选在50℃至70℃的范围内；和/或特别是其中基于起始化合物(I)和(II)的总量，酶的使用量在0.001wt％至20wt％的范围内，特别是在0.01wt％至15wt％的范围内，优选在0.1wt％至15wt％范围内，优选在0.5wt％至10wt％范围内；和/或特别是其中反应在作为催化剂的酶的存在下在压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴范围内，特别是在0.001巴至5巴范围内，优选在0.01巴至2巴范围内，更优选在0.05巴至1巴的范围内，甚至更优选在约1巴。7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中反应在含金属和/或金属基酸性或碱性催化剂的存在下进行；特别是其中催化剂选自(i)碱性催化剂，特别是碱或碱土氢氧化物和碱或碱土醇化物，例如NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、NaOMe、KOMe和叔丁醇钠，(ii)酸性催化剂，特别是无机酸和有机酸，例如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和羧酸，(iii)路易斯酸，特别是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸，例如四丁酸钛、锡酸、醋酸锌、三氯化铝和三异丙基铝，以及(iv)多相催化剂，特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐、碳酸盐和氧化铝，例如沸石、蒙脱石、发光沸石、水滑石和氧化铝，以及它们的组合；和/或特别是其中使用碱或碱土醇化物作为催化剂；和/或特别是其中催化剂在反应后再循环；和/或特别是其中反应在含金属和/或金属基酸性或碱性催化剂存在下进行，进行时的温度在20℃至150℃范围内，特别是50℃至140℃范围内，优选在70℃至130℃的范围内，更优选在80℃至125℃的范围内，甚至更优选在100℃至120℃的范围内；和/或特别是其中基于起始化合物(I)和(II)的总量，催化剂的使用量为0.01wt％至30wt％的范围内，特别是在0.05wt％至15wt％的范围内，优选在0.1wt％至15wt％范围内，优选在0.2wt％至10wt％范围内；和/或特别是其中反应在含金属和/或金属基酸性或碱性催化剂的存在下在压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴范围内，特别是0.001巴至5巴的范围内，优选在0.01巴至2巴的范围内，更优选在0.05巴至1巴的范围内，甚至更优选在约1巴。8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中基于通式(I)的化合物，通式(II)的化合物使用的摩尔量在等摩尔量至高达摩尔过量200mol％的范围内，特别是在等摩尔量至高达摩尔过量150mol％的范围内，优选地在从等摩尔量至摩尔过量100mol％的范围内；和/或其中通式(II)化合物和通式(I)化合物使用时的通式(II)化合物/通式(I)化合物的摩尔比在1.1:1到10:1的范围内，优选在1.5:1到9:1的范围内，特别是在2:1到8:1的范围内，优选在3:1到6:1的范围内。9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)化合物反应期间，同时形成根
据通式(IV)的化合物，R2‑
OH
ꢀꢀꢀꢀ
(IV)其中基团R2具有上文定义的含义；特别是其中通式(IV)的化合物特别是连续地从反应中取出，特别是通过通过蒸馏的优选连续移除。10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中至少一种通式(I)的化合物与至少一种通式(II)化合物反应之后进行纯化，特别是通过蒸馏和/或色谱法，优选通过蒸馏；特别是其中仍然存在的任何反应物和反应副产物、特别是通式(IV)的化合物被分离，特别是被蒸馏掉；和/或特别是其中仍然存在的任何反应物，特别是通式(I)和(II)的反应物，在它们分离之后再循环。11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在反应进行后，反应产物(III)在其基团R1处至少部分地、优选完全地官能化，优选地通过酯化或酯交换；和/或其中反应之后，反应产物(III)在其基团R1处部分、特别是完全官能化，优选通过酯化或酯交换。12.根据权利要求11所述的方法，其中反应产物(III)用至少一种脂肪醇(V)官能化，所述脂肪醇优选选自C6‑
C
30
脂肪醇，优选C
10
‑
C
30
脂肪醇，特别是C
10
‑
C
24
脂肪醇。13.根据权利要求11或权利要求12所述的方法，其中脂肪醇(V)对应于通式(V')，R4‑
OH
ꢀꢀꢀꢀ
(V')其中基团R4代表线性或支链、饱和或单或多不饱和的脂肪族C6‑
C
30
‑
烷基，优选C
10
‑
C
30
‑
烷基，优选C
10
‑
C
24
‑
烷基，特别是其中羟基官能团(OH
‑
官能团)是伯羟基和/或末端羟基。14.根据权利要求13所述的方法，其中基团R4代表线性、饱和或单或多不饱和脂肪族C
10
‑
C
24
‑
烷基，特别其中羟基官能团(OH
‑
官能团)是伯羟基和/或末端羟基；和/或其中基团R4代表1
‑
癸基、1
‑
十二烷基(月桂基)、1
‑
十四烷基(肉豆蔻基)、1
‑
十六烷基(鲸蜡基)、1
‑
十七烷基(珠光脂基)、1
‑
十八烷基(硬脂基)、1
‑
二十烷基(花生醇基)、1
‑
二十二烷基(山嵛基)、1
‑
二十四烷基(木蜡基)、1
‑
二十六烷基(蜡基)、1
‑
二十八烷基(蒙旦基)、1
‑
三十烷基(蜜蜡基)、顺
‑9‑
十六烯
‑1‑
基(棕榈油基)、顺
‑9‑
十八烯
‑1‑
基(油基)，反
‑9‑
十八烯
‑1‑
基(反油基)，顺
‑
11
‑
十八烯
‑1‑
基，顺,顺
‑
9,12
‑
十八碳二烯
‑1‑
基(亚油酸基)或6,9,12
‑
十八碳三烯
‑1‑
基(γ
‑
亚油酸基)，优选顺
‑9‑
十八烯
‑1‑
基(油基)。15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中脂肪醇(V)选自线性或支链、饱和或单或多不饱和脂肪族C6‑
C
30
‑
脂肪醇，优选C
10
‑
C
30
‑
脂肪醇，特别是C
10
‑
C
24
‑
脂肪醇，优选具有伯和/或末端羟基官能团(OH
‑
官能团)；和/或其中脂肪醇(V)选自线性、饱和或单或多不饱和、脂肪族一元和优选伯C6‑
C
30
脂肪醇，优选线性、饱和或单或多不饱和、脂肪族一元和优选伯C
10
‑
C
30
‑
脂肪醇，特别是线性、饱和或单
或多不饱和、脂肪族一元和优选的伯C
10
‑
C
24
‑
脂肪醇；和/或其中脂肪醇(V)选自1
‑
癸醇、1
‑
十二醇(月桂醇)、1
‑
十四醇(肉豆蔻醇)、1
‑
十六醇(鲸蜡醇)、1
‑
十七醇(珠光脂醇)、1
‑
十八醇(硬脂醇)、1
‑
二十烷醇(花生醇)、1
‑
二十二烷醇(山嵛醇)、1
‑
二十四烷醇(木蜡醇)、1
‑
二十六烷醇(蜡醇)、1
‑
二十八烷醇(蒙旦醇)、1
‑
三十烷醇(蜜蜡醇)、顺
‑9‑
十六烯
‑1‑
醇(棕榈油醇)、顺
‑9‑
十八烯
‑1‑
醇(油醇)、反
‑9‑
十八烯
‑1‑
醇(反油醇)、顺
‑
11
‑
十八烯
‑1‑
醇、顺,顺
‑
9,12
‑
十八碳二烯
‑1‑
醇(亚油酸醇)，6,9,12
‑
十八碳三烯
‑1‑
醇(γ
‑
亚油酸醇)及其混合物，优选顺
‑9‑
十八烯
‑1‑
醇(油醇)。16.根据权利要求11至15中任一项所述的方法，其中官能化在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行；和/或其中官能化在催化剂、特别是酶和/或含金属和/或金属基酸性或碱性催化剂的存在下进行，优选在酶存在下进行；特别是其中催化剂在官能化之后再循环。17.根据权利要求11至16中任一项所述的方法，其中在作为催化剂的酶的存在下进行官能化；特别是其中酶选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合；和/或特别是其中所述酶源自南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)、疏绵状嗜热丝孢菌、皱落假丝酵母、米曲霉、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、代氏根霉和假单胞菌属及其组合，优选来自南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)和疏绵状嗜热丝孢菌；和/或特别是其中酶以固定化形式使用，特别是固定在载体上，优选在聚合物载体上，优选在聚合物有机载体上，更优选具有疏水性，甚至更优选在聚(甲基)丙烯酸树脂基载体上；和/或特别是其中酶在官能化后再循环；和/或特别是其中官能化在作为催化剂的酶的存在下进行，进行时的温度在10℃至80℃范围内，特别是在20℃至80℃的范围内，优选在25℃至75℃的范围内，更优选在45℃至75℃的范围内，甚至更优选在50℃至70℃的范围内；和/或特别是其中基于化合物(III)和(V)的总量，酶的使用量在0.001wt％至20wt％的范围内，特别是在0.01wt％至15wt％的范围内，优选在0.1wt％至15wt％范围内，优选在0.5wt％至10wt％范围内；和/或特别是其中官能化在作为催化剂的酶的存在下在压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴范围内，特别是在0.001巴至5巴范围内，优选在0.01巴至2巴范围内，更优选在0.05巴至1巴的范围内，甚...

【专利技术属性】
技术研发人员：德克，
申请(专利权)人：IOI油脂化学品有限责任公司，
类型：发明
国别省市：